肾上腺糖皮质激素在围术期应用的专家共识
2012-12-20
随着全身麻醉的增加，肌松药应用明显增多，以及临床应用肌松药的种类增加和经验积累，有必要对《肌肉松弛药合理应用的专家共识（2009）》进行修订，以指导更合理和安全地应用肌松药。一、糖皮质激素的作用机制和生理、药理作用 糖皮质激素（Glucocorticoids，GCs）是肾上腺皮质激素的一种，属甾体类化合物，分泌受下丘脑－垂体－肾上腺皮质（HPA）轴调节。下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）进入垂体前叶，促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，ACTH调节肾上腺束状带合成、分泌GCs，后者对下丘脑的CRH有负反馈调节作用。人体内源性GCs最主要的是氢化可的松（皮质醇），次要的是可的松（皮质酮）。外源性的GCs包括泼尼松（强的松）、泼尼松龙（强的松龙）、甲泼尼龙（甲强龙）、倍他米松、地塞米松等。可的松和强的松须在肝脏转化为氢化可的松和强的松龙后才能发挥作用。 （一）作用机制 1. 基因组效应：GCs随血液循环到达靶器官，通过弥散方式进入靶细胞，与胞质内糖皮质激素受体（GR）结合，活化的GCs-GR复合体迅速进入细胞核内，与特异基因的激素反应元件相结合，促进或抑制靶基因的转录，通过调控基因产物产生理学效应或毒性反应。任何治疗剂量反应都与基因组效应有关，从转录翻译到特定位点起作用，需要1 h或更长时间。 2. 非基因组效应：GCs浓度较高时产生的效应，由生物膜介导，效应在数秒或数分钟内出现。 3. 总效应：基因组效应和非基因组效应的总和。 （二）生理和药理作用 1. 生理状态下分泌的GCs为生命所必需，主要影响物质代谢过程。 （1）糖代谢：升高血糖；（2）蛋白质代谢：促进分解，抑制合成，负氮平衡；（3）脂肪代谢：四肢脂肪分解增加，腹、面、背及臀部脂肪分布增加，引起向心性肥胖；（4）弱的盐皮质激素作用：保钠排钾，抑制钙吸收。糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，即允许作用（Permissive action）。如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的升高血糖作用。 2. 药理作用 药理剂量的糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗微生物毒素和抗休克作用，还包括对间叶组织、血液系统、中枢神经系统和骨骼的作用等，应用广泛。 不同的GCs因分子结构变化，药物活性、药效和代谢不同，根据生物半衰期的长短，也有短效、中效和长效之分（表1）。A：根据糖皮质激素的生物半衰期的长短将GCs类药物分为短效（8～12 h），中长效激素（12～36 h），长效（36～72 h）。B：等效剂量：不同种类的GCs药物更具抗炎活性的不同，将其转换为相同抗炎活性的治疗剂量。C：生物半衰期：GCs药物通过不同蛋白质的功能来间接表达其药理／生理作用，故其生物半衰期表达的是GCs药物激素效应持续的时间，与血浆半衰期不同。二、糖皮质激素在围术期应用的适应证 本共识涉及的糖皮质激素围术期应用的适应证包括： 1 . 围术期替代治疗（Perioperative replacement therapy）； 2 . 术后恶心呕吐（Postoperative nausea and vomiting，PONV）的防治； 3 . 抑制高气道反应（Anti-inflammation and inhibition of hyper-reactive airway）； 4. 辅助镇痛（Analgesia adjunct）治疗； 5. 过敏反应（Anaphylaxis）的治疗； 6. 脓毒血症和脓毒症休克的治疗； 7. 脑水肿防治； 8. 其他：深低温停循环和心脏手术的应用；脑复苏中的应用。 糖皮质激素的其他适应证如在急性脊髓损伤和急性排斥反应的处理等，不在本共识中详细论述。 （一）围术期替代治疗（Perioperative replacement therapy） 1. 肾上腺皮质功能不全（Adrenal Insufficiency，AI） 正常成人每天分泌15～25 mg皮质醇，大手术时增加到75～200 mg或更多。GCs合成不足即可导致AI。AI可分为原发性、继发性和第三源性（医源性）三类。原发性或继发性AI相对少见，第三源性最常见（表2）。围术期一般不需要给予替代治疗，但AI患者可能无法对麻醉和手术引起的应激反应做出适当反应，在围术期出现肾上腺皮质危象。对于具有AI危险因素的患者，可给予经验性治疗。 外源性GCs对HPA轴的抑制程度与药物剂量、给药方式、疗程和患者的个体差异有关，通常分为三类（表3），Ⅱ类和Ⅲ类患者也常需GCs替代治疗。实验室检查的常用方法为肾上腺皮质功能激发试验，获得该实验报告约需1 h，由于存在一定的假阳性或假阴性结果，故试验仅作为临床用药参考。 2. 围术期肾上腺功能不全的临床和实验室表现 （1）临床表现：AI的临床表现是非特异性的，如原因不明的低血压、大汗和低血糖，心动过速、电解质紊乱（低钠血症、高钾血症、高钙血症、酸中毒）；心脏收缩减弱以及清醒患者的恶心呕吐、腹痛等。尤其是术中或术后出现无法解释的低血压或休克，患者的临床体征与疾病严重程度不一致，应考虑AI。 （2）实验室检查：对AI常用的实验室检查包括ACTH激发试验，胰岛素耐受试验和甲吡酮试验。ACTH激发试验应用较多。 3. 围术期GCs替代治疗方案 目前尚无固定的GCs替代治疗方案。GCs补充量根据外科手术类型和时间、围术期GCs用药剂量和对HPA轴的抑制情况而定，推荐以下给药方案（表4）。4. 特殊疾病的围术期GCs治疗方案 （1）肾上腺皮质腺瘤：术前、术中、术后全程的GCs替代治疗。在术前1～2 d即开始补充GCs，如醋酸可的松50 mg，1次／6 h，肌肉注射或全效剂量的氢化可的松。切除相关病灶时皮质醇分泌锐减，但手术应激状态时GCs的需求量增加，故应在麻醉前或肿瘤摘除前静滴氢化可的松100 mg，以后100 mg/6 h。 （2）Cushing病经垂体手术：垂体瘤导致ACTH分泌过多，引起氢化可的松水平过高，称Cushing病。垂体手术后患者垂体功能恢复需一定时间。手术当天补充200 mg氢化可的松，以后每天分别减到100 mg、75 mg和50 mg，之后小剂量GCs口服维持，大部分患者手术后1年左右都需要GCs替代治疗。 （3）急性肾上腺功能不全：氢化可的松琥珀酸钠100 mg为首选治疗，静注，也可使用甲基强的松龙20 mg，不建议使用含乙醇制剂的氢化可的松，可能导致危险的血管扩张和降血压效应。地塞米松和倍他米松的盐皮质激素作用微弱，不宜作为肾上腺皮质功能不全的替代疗法。 （二）术后恶心呕吐（Post operative nausea and vomiting，PONV）的防治 PONV的不良影响、发生率、发生机制、危险因素见《术后恶心呕吐防治专家意见》［临床麻醉学杂志，2012，28（4）：413-416］。预防PONV的指南包括评估患者的危险因素，选择适宜的麻醉方法，避免术中出现缺血、缺氧，选用适当的抗呕吐药，对中度危险以上患者均应预防用药。 GCs的抗呕吐机制未完全阐明，已知GCs对中枢和外周5-HT的产生和释放均有抑制作用，可改变血脑屏障对5-HT通透性并降低5-HT作用于血液和肠道化学感受器的浓度。 地塞米松发挥作用需一段时间，应在麻醉前或麻醉诱导时静注地塞米松5～10 mg。甲强龙20～40 mg起效较快，可在麻醉诱导时或术毕给予。 （三）抑制气道高反应性 GCs抑制气道高反应性的机制是抑制炎性因子的释放和炎性细胞的迁移、活化，减轻粘膜水肿和毛细血管渗漏，抑制β2肾上腺素能受体下调。麻醉中常见诱发气道高反应状态的危险因素为：哮喘史，近期有上呼吸道感染，反复气管插管或拔管，气道手术，慢性阻塞性肺疾病，浅麻醉下气管插管等。原因不明的气道高反应患者可给予甲强龙20～40 mg或氢化可的松琥珀酸盐100～200 mg。 哮喘和喉水肿患者的处理见下： 1. 哮喘患者的围术期处理流程（图1）2. GCs预防气管拔管后喉头水肿（pretreatment with glucocorticoid for prevention of postextubation laryngeal oedema） 气管拔管后的喉头水肿常见于气管插管或反复气管插管损伤以及气管导管过粗，长时间留置气管导管，采用俯卧位手术等情况。小儿尤其是婴幼儿上呼吸道口径小，更易因水肿而发生气道狭窄。 对有危险因素的患者，在拔管前给予20 mg/4 h或当量剂量的氢化可的松，有助于减轻拔管后喉头水肿。 （四）辅助镇痛治疗 目前尚无证据表明GCs可直接抑制手术或创伤导致的急性疼痛。 GCs的减轻水肿和消炎作用，对术后水肿压迫神经或四肢、关节手术，可发挥延长止痛药的作用时间、降低运动痛VAS评分、减轻炎性反应，有辅助镇痛作用。 不同制剂的GCs可应用于肌肉、软组织、腱鞘周围、关节腔内、关节周围或硬膜外腔注射，但蛛网膜下腔给予任何剂型的GCs，都有毒性或潜在毒性。 GCs在慢性疼痛治疗的有关问题详见中华医学会麻醉学分会《糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家共识》。 （五）过敏反应的治疗 围术期过敏反应的原因、机制和临床症状分级、治疗等详见中华医学会麻醉学分会《围麻醉期过敏反应的治疗专家共识》。 GCs作为麻醉期间预防过敏反应，包括输血过敏反应的预防，其临床获益尚未证实。GCs起效较慢，在严重过敏反应和过敏性休克时不可作为首选的抢救措施，但可作为肾上腺素治疗的补充，宜采用冲击剂量的GCs，如甲基强的松龙10～20 mg/kg/d，分为4次用药（6 h／次），或等效剂量氢化可的松琥珀酸钠，或游离醇型氢化可的松。 （六）脓毒血症和脓毒性休克 GCs虽不能使所有全身炎性反应综合征或脓毒血症、脓毒性休克患者受益，但对某些患者可能有益。 脓毒症或脓毒性休克患者可能存在隐匿性GCs分泌不足，在充分补液和应用血管活性药物后，血压仍不稳定，应考虑静脉补给氢化可的松琥珀酸钠。 在脓毒症休克患者，不推荐根据ACTH刺激试验决定是否使用糖皮质激素，病史和临床症状是决定用药的最重要依据。氢化可的松琥珀酸钠的治疗作用优于地塞米松，每日剂量不超过相当于300 mg的氢化可的松用量。当不需要应用血管活性药物时，应停用GCs类药物治疗。 （七）防治脑水肿 GCs作用是减轻脑毛细血管的通透性，抑制抗利尿激素的分泌，增加肾血流量使肾小球滤过率增加，主要用于血管源性脑水肿，减轻脑水肿程度和缓解颅内高压症状，减缓脑水肿发展。 缺血性和创伤性脑水肿不建议使用GCs，未证实细胞源性脑水肿使用GCs的临床效应。 （八）其他 理论上糖皮质激素可减轻患者的全身炎性反应，改善周围神经的传导速度，可用于体外循环手术、肝移植手术、成人呼吸窘迫综合征等治疗。但仍缺乏大样本多中心的循证医学证据。麻醉医师应权衡利弊，决定是否用药。同样，在急性神经根损伤，有作者根据脊髓手术和动物实验经验，主张立即给予30 mg/kg甲强龙。此外，在深低温停循环和心肺复苏中，也有使用大剂量GCs的主张，但尚未有循证医学的强烈支持。三、GCs的不良反应及禁忌证 （一）不良反应 1. 长期大剂量应用GCs：诱发和加重感染、引起消化道出血或穿孔，高血压，高血糖，高脂血症，出血倾向，骨质疏松，医源性肾上腺皮质功能亢进等不良反应。 2. 停药反应：①医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用GCs等患者，减量过快或突然停用可引起肾上腺皮质功能不全或危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压和休克等，需及时抢救。②反跳现象：患者对GCs产生依赖性或病情尚未控制，突然停药或减量过快致原发病复发或恶化，常需加大GCs剂量，稳定后逐渐减量。 （二）禁忌证 严重的精神病和癫痫，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，角膜溃疡，肾上腺皮质功能亢进，严重高血压，糖尿病，孕妇，真菌感染等紧急使用GCs。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可使用GCs，待紧急情况过去后，尽早停药或减量。 在很多情况下，麻醉医师在围术期应用GCs仅患者综合治疗的一部分。应根据患者实际情况，在严密观察分析患者病情和对GCs反应的前提下注重个体化治疗，避免不良反应，促进患者康复。 专家组成员：徐建国（执笔） 江伟（执笔） 吴新民 于布为 刘进 熊利泽 薛张纲 姚尚龙 田玉科 叶铁虎 岳云 马虹 黄文起 赵国栋 王祥瑞 李立环 顾尔康 李刚 丁正年
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