美国国立卫生研究院新冠疾病的治疗指南

2、概览

3、重症治疗

4、处于研究中的治疗方案

5、伴随疾病和药物

6、指南制定委员会

7、商业利益声明

小组成员由指南委员会联合主席任命，选择他们主要是基于他们的临床经验和专业水准、他们的科学研究水平、还有制定指南方面的经验。小组成员来自联邦机构、医疗学术机构、还有学术组织。主要有：

• 美国胸科医生协会

• 美国急诊医生学会

• 美国胸科学会

• 生物医学高等研究和发展组织

• 美国疾病控制与预防中心

• 国防部

• 美国退伍老兵事务部

• 美国国立卫生研究院

• 美国食品药品监督管理局

• 美国感染病学会

• 美国儿童感染学会

• 美国重症医学学会

• 美国感染疾病药师学会

纳入上述协会的代表，并不表示他们所在的组织同意本指南所有条款的信息。具体小组成员的信息，可以见指南的后半部分。

工作组认真并批判性地回顾和综合了现有的数据，然后制定临床建议。我们考察了数据的多个方面，包括但不限于：研究的类型（病例系列报告、前瞻性队列研究、随机对照试验）、方法的质量和延续性、样本的大小、观察到的疗效。然后将每个建议按照两个维度进行评分，也即推荐的强度和证据质量的高低，具体见下图：

这里需要重点注意的是，在当下，对于指南中的治疗建议，专家小组严重依赖于治疗其他疾病的经验，然后再结合个人治疗新冠疾病的经验，当然这种经验在不断地变化，与此同时，也结合快速增长的发表的科学文献信息。如果专家小组认为其他指南中的信息很重要，也会在得到许可的情况下，将这些信息纳入到本指南当中。

不断演进的新冠疾病治疗知识

当下，并没有经过美国食品药品监督管理局（FDA）批准的针对新冠疾病的治疗药物。但是，一些治疗其他疾病的药物，以及很多处于研究过程中的药物，正在全球数百个临床试验中开展研究。可以通过网站clinicaltrail.gov了解这些临床试验信息。另外，医生们可以通过很多机制或者渠道来处方那些实验性的药物或者那些用于治疗其他疾病的药物。这些机制包括紧急使用授权、紧急研究型新药申请、同情使用、开放标签使用等。

因为这个原因，在任何可能的情况下，指南小组都建议那些没有被批准的药物可以在设计完好的对照临床试验中使用。小组也认识到临床研究的极端重要性，这种重要性表现在，通过研究来获得潜在治疗手段的安全性和有效性方面的证据，因为当下安全性和有效性不可知。但是，专家小组也认识到，很多病人或者医生不能够参加这些临床试验，这些人也想知道到底要不要使用这些潜在的药物或者治疗方法。

最后，需要强调的是，本指南推荐的经过评分的治疗建议，不是强制的。最终个体化病人需不要需要采用某种药物或者治疗手段，取决于医生和病人的共同决策。

建议概要

流行病学

新冠疾病自1月份首先在中国报道以来，正逐渐在全球爆发。截止4月19日，全球已经有240万病例，其中死亡病例已经超过了16.5万例。

所有年龄段的人群都有被感染和发生重病的风险。但是，发生致死疾病的可能性最高的情况有：65岁以上人群、生活在养老院中、或者长期需要照顾的人群。

除了上面这三种人群之外，如果有某些基础疾病，那么患病的风险也很高。特别是这些疾病如果还控制不好的话。这些疾病有：

• 高血压

• 心血管病

• 糖尿病

• 慢性呼吸道疾病

• 癌症

• 肾脏疾病

• 肥胖

临床表现

新冠疾病的潜伏期最长可达14天，平均4-5天。病人可无症状，也可以出现严重的肺炎，伴随急性呼吸窘迫综合症甚至死亡。在中国，在一个72314个病人的样本中，81%的病人都是轻症，5%危重。在美国，有一个统计表明，在1482个病人报告中，咳嗽占比为86%，发热高达85%，腹泻占27%。除了这些常见症状，还有一些其他症状，比如咳痰、头痛、鼻涕等。

实验室化验常见的表现是白细胞下降和淋巴细胞下降。其他的表现还有肝酶升高，C-反应蛋白，D-二聚体，铁蛋白，乳酸脱氢酶升高。

胸片和CT表现多样，但是典型的胸部CT表现是双侧周围毛玻璃影，然后出现实变。有一点需要注意，那就是病人可以没有症状，而胸部CT或者X线可以出现异常。

诊断

理想的情况是，对于所有出现与新冠疾病一致症状的病人、以及有高暴露风险的人群（包括医务工作人员、急救人员），都应当进行检测。

CDC建议使用鼻咽部样本来检测病毒。鼻拭子和口咽拭子也可以接受。和上呼吸道标本比较起来，下呼吸道标本具有更高的病毒载量，但是由于担心会产生病毒气溶胶，所以常常不去取下呼吸道标本。

最初的诊断试验依赖于PCR平台检测。最近的检测则包含有其他的检测平台。目前美国已经有20多个的诊断试验方法。并且，对于这些诊断方法，哪个更好，正在进行研究当中。

根据检测的可获取性，CDC已经建立了诊断检测的优先级别系统，并且这个系统在定期更新。

第一优先级：住院病人和有症状的医务人员，目的是减少院内感染和维护医疗系统。

第二优先级：有症状的、且长期生活在照护机构里的大于65岁的人群、或者有基础疾病的人，有症状的急救人群也算在内。

注意：检测可以出现假阴性。对于发生感染可能性比较高的人群，单次的阴性检测结果并不能完全排除病毒感染，需要进行重复检测。

病毒传染途径和标准的预防措施

什么时候出现病毒排出以及持续的时长现在还不完全清楚。传染性持续的时间也不清楚。无症状患者，在出现症状之前，在他们的上呼吸道可以检测到病毒的RNA。但是他们的传染性程度，现在仍然不清楚。

暴露前预防

专家小组不建议在临床试验范畴之外使用任何用于新冠病毒暴露前预防的制剂(AIII)。

目前，在接触之前给予的任何药剂都不能有效预防新冠病毒感染。使用羟基氯喹、氯喹或HIV蛋白酶抑制剂作为暴露前预防的临床试验正在开发或进行中。

接触后预防

专家组不建议在临床试验之外使用任何药物进行接触后的新冠病毒预防(AIII)。

目前，没有已知的药物可以有效预防接触后的新冠病毒感染。目前在临床试验中研究的接触后预防的潜在选择包括羟基氯喹、氯喹或洛匹那韦/利托那韦。

感染新冠病毒的患者可出现从无症状到危重症的一系列临床表现。本节根据病人病情的严重程度讨论病人的临床治疗。目前，FDA没有批准药物专门用于治疗新冠疾病患者。未经FDA批准用于新冠疾病的氯喹和羟基氯喹可在国家战略储备中针对住院的成人和青少年(体重≥50公斤)紧急使用。一系列用于其他疾病的药物、以及多种研究药物，正在全球几百个临床试验中研究用于新冠疾病的治疗。有些药物可以通过扩大可及性或同情使用机制获得。目前正在研究的新冠疾病的治疗方案中讨论了这些正在研究的药物的可用临床数据。如本节所述，没有任何药物被证明对新冠疾病的治疗是安全有效的。

一般来说，新冠疾病患者可分为以下类别:

无症状或症状前感染

无症状感染可以发生，尽管在感染过程中保持无症状的患者的百分比是未知的。目前尚不清楚有无症状感染的人中可能发展为临床疾病的比例。据报告，一些无症状个体具有与新冠肺炎一致的客观影像学表现，最终，新冠疾病的广泛检测和对病毒抗体的血清学检测的发展将有助于确定无症状感染和症状前感染的真实患病率。

对新冠疾病检测阳性和无症状的人应自我隔离。如果他们仍然没有症状，他们可以在首次新冠疾病检测阳性7天后停止隔离。出现症状的个人应联系他们的医护人员以获得进一步的指导。检查呈阳性和无症状的医务工作者可从其工作的职业卫生服务部门获得额外指导。详细信息请访问美国疾病控制与预防中心官网。

专家小组建议对疑似或确诊无症状或症状前的新冠疾病感染患者不进行额外的实验室检测，也不进行特殊治疗(AIII)。

轻度症状

患者可能患有轻度疾病，其症状包括各种体征和症状(如发热、咳嗽、喉咙痛、不适、头痛、肌肉疼痛)，但无气短、呼吸困难或异常影像学检查。大多数轻度病人可以在门诊或家中通过远程医疗或远程访问进行管理。

所有有症状且具有重症危险因素的新冠疾病患者应被密切监测。有些病人的临床病程可能进展很快。

有其他方面健康问题的伴有轻度新冠疾病的患者中，没有明确的实验室评价。

对于轻症的新冠疾病患者，没有足够的数据来推荐或反对任何抗病毒或免疫调节治疗(AIII)。

中度症状

通过临床评估或胸片确认下呼吸道症状的患者为中度新冠疾病患者，但在海平面上的室内空气中的血氧饱和度需>93%。鉴于肺疾病在新冠疾病患者中可以迅速进展，中度新冠疾病患者应住进医疗机构进行密切观察。如果严重怀疑细菌性肺炎或败血症，对社区获得性肺炎给予经验性抗生素治疗，每天需重新评估，如果没有细菌感染的证据，则需要对抗生素进行降级或者停用抗生素。

大多数中度至重度症状的新冠疾病患者将需要住院治疗。医院预防和控制感染的措施包括使用个人防护装备(PPE)进行飞沫和接触预防(如面罩、手套、防护服)，包括眼睛保护(如面罩或护目镜)和单一患者专用医疗设备(如听诊器、血压袖带、体温计)。进入新冠疾病患者房间的个人和医务工作者的数量应加以限制。如有必要，已确诊的新冠疾病患者可被安排在同一间病房。如果条件允许，应将空气感染隔离室(AIIRs)用于将接受任何可能产生气溶胶操作的患者。在这些操作过程中，所有工作人员都应戴N95呼吸器或动力式空气净化呼吸器(PAPRs)，而不是外科口罩。

对于新冠疾病患者，最佳的肺成像技术尚未确定。可能的评估方法包括胸部x线检查、超声检查或必要的CT检查。如有需要，应进行心电图检查。实验室检测包括血常规(CBC)和代谢套餐，包括肝脏和肾脏功能检测。炎症标志物如c反应蛋白(CRP)、d -二聚体和铁蛋白的检测，虽然不是标准治疗的一部分，但可能具有预后价值。

对于中度新冠疾病的患者，没有足够的数据支持或反对任何抗病毒或免疫调节治疗(AIII)。

重度症状

新冠疾病患者如果在海平面的室内空气中血样饱和度≤93%，呼吸频率>30，PaO2/FiO2 <300，或肺内浸润>50%，则视为病情严重。这些病人可能会经历快速的临床恶化，可能需要进行产生气溶胶的操作。如果可能，它们应该放在AIIRs中。立即使用鼻插管或高流量氧气进行氧疗。

如果怀疑继发性细菌性肺炎或败血症，使用经验性抗生素，每天需重新评估，如果没有细菌感染的证据，则降级或者停用抗生素。

应使用肺部成像技术进行评估，包括胸部x线检查、超声检查或必要的CT检查。如有需要，应进行心电图检查。实验室检测包括血常规(CBC)和代谢套餐，包括肝脏和肾脏功能检测。炎症标志物如c反应蛋白(CRP)、d -二聚体和铁蛋白的检测，虽然不是标准治疗的一部分，但可能具有预后价值。

对于重度新冠疾病的患者，没有足够的数据支持或反对任何抗病毒或免疫调节治疗(AIII)。

危重症状

新冠疾病主要是肺部疾病。严重症状包括急性呼吸窘迫综合征、感染性休克(可能代表病毒诱导的分布式休克)、心功能障碍、引发细胞因子风暴的多种炎性细胞因子升高、和/或加剧的潜在病情。除了肺部疾病，新冠疾病患者还可能并发心脏、肝脏、肾脏和中枢神经系统疾病。

大多数针对新冠疾病危重症患者的建议是是基于其他危及生命的感染疾病的经验而来。目前，虽然有必要采取特殊的预防措施来防止新冠病毒对环境的污染，但仅有有限的信息表明，对新冠疾病患者的危重护理管理应该与其他危重患者的管理有很大的不同。

对于新冠疾病危重症患者，没有足够的数据支持或反对任何抗病毒或免疫调节治疗(AIII)。

目前，美国疾病控制和预防中心(CDC)、美国妇产科医师学院(ACOG)和美国妇产医学会对新冠疾病孕妇的管理提供了指导。治疗指南的这一部分补充了这一指南，并侧重于对妊娠期新冠疾病管理的考虑。

关于新冠疾病对产科或新生儿结局的影响，现有的信息有限。妊娠晚期患新冠疾病的最初报告在很大程度上令人放心，但大多数数据仅限于病例报告和病例系列。在来自中国武汉的一个较大的病例样本中，孕妇似乎没有患更严重疾病的风险。147例新冠疾病的孕妇中(64例确诊，82例疑似，1例无症状感染)，8%为严重疾病，1%为危重疾病。相比之下，在新冠疾病的一般人群中，13.8%的人有严重的疾病，6.1%的人有危重的疾病。尽管数据仍在不断涌现，但美国的经验与此类似。

ACOG开发了评估疑似或确诊新冠疾病的孕妇门诊患者的方法。与未怀孕的患者一样，该病的临床表现多种多样，从可在家接受支持性护理处理的轻微症状、到需要重症监护病房入院治疗的严重疾病和呼吸衰竭。与其他患者一样，在症状符合新冠疾病的孕妇患者中，应评估疾病的严重程度、潜在的共病和临床状态，以确定是否需要住院治疗。

如果需要住院治疗，理想情况下应在有能力进行密切的孕产妇和胎儿监测的设施中提供护理。妊娠期新冠疾病的处理原则包括:

针对非孕妇的其他建议，也适用于孕妇。

分娩时间

妊娠期新冠疾病的管理

关于儿童感染新冠疾病的严重程度和发病机制的资料有限。总体而言，几项大型流行病学研究表明，儿童的疾病症状明与成人相比明显较轻，但也有报告称儿童新冠疾病需要重症监护病房(ICU)级别的护理。CDC的初步数据还显示，儿童的住院率和ICU入院率低于成人。儿童中重症新冠病例与年龄较轻和基础情况有关，尽管在初步报告时，大量的儿科病例没有完整的数据。由于缺乏广泛的检测，包括针对轻度症状的检测，儿童中的重症真实比例尚不清楚。围产期新生儿垂直传播的数据局限于小样本病例，结果相互矛盾：一些研究表明不会传播，而另一些研究则不能确定地排除这种可能性。

没有具体的数据可以确定儿童中重症的危险因素。根据成人数据和其他小儿呼吸道病毒推断，免疫功能严重受损的儿童和有潜在心肺疾病的儿童可能有更高的重症风险。具有成人病例中发现的危险因素的儿童，包括肥胖、糖尿病和高血压，也可能有危险，尽管没有发表的数据支持这种关联，也没有足够的数据来指导治疗。随着重症危险因素数据的出现，有可能为新冠疾病高危的特定人群提供更直接的指导，并据此制定治疗建议。

如上所述，没有足够的数据来推荐或反对使用特定的抗病毒药物或免疫调节剂来治疗儿童新冠疾病患者(AIII)。本文中概述的疾病分类主要集中于成人的新冠疾病。根据疾病的严重程度和/或感染的主要部位，已经使用了几种不同的分类方案对新冠疾病和其他呼吸道感染患者进行分类。一些常规的考虑，例如基础身体条件、疾病的严重程度、药物毒性、药物相互作用的可能性等，可以为个案的治疗决策提供依据。如果有临床试验，应优先考虑在试验中加入儿童。目前正在研究一些治疗成人新冠疾病的药物；临床医生可以参考“目前正处于研究阶段的新冠疾病治疗方案”一章，审查在儿童中使用这些药物的特殊考虑，并参考儿童推荐的药物剂量。

感染控制

血流动力学支持

通气支持

药物治疗:

目前，还没有被证明对治疗新冠疾病安全有效的药物。目前还没有FDA批准的专门用于治疗新冠疾病患者的药物。虽然在医学文献和媒体上已经有报道称新冠疾病可以通过多种药物成功治疗，但仍需要明确的临床试验数据来确定最佳的治疗方案。建议对新冠疾病患者的临床治疗管理包括感染预防、控制措施、以及支持性护理，包括必要时补充氧气和机械通气支持。与任何疾病的管理一样，治疗决策最终需要患者及其医疗服务提供者共同制定。

抗病毒药物

宿主修饰剂/免疫疗法

• 干扰素，因为它们对SARS和MERS的治疗缺乏疗效，以及存在毒性(AIII)。

• Janus激酶抑制剂(例如，baricitinib)，因为它们具有广泛的免疫抑制作用(AIII)。 

正处于评估过程中的，针对新冠疾病的潜在药物。

氯喹或羟氯喹

建议：

建议理由：

氯喹和羟基氯喹已用于小型随机试验和一些病例系列研究中，但是研究结果有相互冲突的地方。这两种药物除了通过上述的临床研究获取之外，均可通过国家战略储备提供给体重大于等于50公斤、无法通过临床试验获得这些药物的住院成人和青少年。

氯喹是1934年开发的抗疟药。羟基氯喹是氯喹的类似物，于1946年被开发出来，用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA)。一般来说，与氯喹相比，羟基氯喹的毒性更小(包括延长QTc间隔的倾向更小)，药物-药物相互作用也更少。

推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：

羟氯喹+阿奇霉素

洛匹那韦/利托那韦和其他艾滋病毒蛋白酶抑制剂

推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：

达芦那韦/考比司他或达芦那韦/利托那韦

推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：

• 抑制新冠病毒的3CLpro酶，也可能抑制PLpro酶。

• 中国30例未发表的随机对照试验结果表明，达芦那韦/考比司他治疗新冠疾病无效。

其他HIV蛋白酶抑制剂，包括阿扎那韦

没有临床试验数据支持使用其他HIV蛋白酶抑制剂治疗新冠疾病。

瑞德西韦

建议：

建议理由：

瑞德西韦是一种正在研究中的抗病毒药物。瑞德西韦治疗新冠疾病的临床试验正在进行或处于开发阶段，但尚未获得试验数据。

推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：

瑞德西韦是一种腺苷类似物的核苷酸前药。它已经证明了可以抑制新冠病毒的体外活性，以及抑制SARS和MERS病毒的体内外活性(基于动物研究)。瑞德西韦与依赖RNA的RNA聚合酶结合，通过提前终止RNA转录来抑制病毒复制。

新冠疾病治疗中，宿主修饰剂和免疫疗法正处于评估阶段。

一些旨在改变新冠疾病进程的免疫疗法目前正在研究中，或者使用开放标签。这些制剂可以针对病毒（如恢复期血浆）或调节机体免疫反应（如白介素-1 [IL-1]或白介素-6 [IL-6]抑制剂）。

恢复期血浆和特异性免疫球蛋白

建议:

建议理由:

虽然恢复期血浆和高免疫球蛋白已被用于其他病毒感染，但针对新冠疾病缺乏足够的临床数据，理论上存在抗体依赖性感染增强和输血相关急性肺损伤(TRALI)的风险。

新冠疾病患者使用的理由:

白细胞介素-1和白细胞介素-6抑制剂和其他免疫调节剂

部分中度至重度新冠疾病患者的血清细胞因子谱与那些巨噬细胞激活综合征(MAS)和继发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症(sHLH)的患者的血清细胞因子谱重叠。MAS的特点是过度炎症，表现为发热、铁蛋白水平升高和肺部受累，表现为包括sHLH在内的一系列症状。病毒是已知的MAS/sHLH的触发器，高铁蛋白水平与新冠疾病患者的MAS和死亡率相关。内源性IL-1是一种促炎症细胞因子，可在单核细胞和巨噬细胞中诱导IL-6的产生，并在新冠疾病、MAS和其他情况(如严重嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)介导的细胞因子释放综合征(CRS)患者)中升高。Janus激酶(JAK)是一类调节免疫细胞信号传导的酶家族，JAK抑制剂在抑制和阻断细胞因子的释放中起着重要作用。IL-6和IL-1阻断和JAK抑制已被认为是治疗与严重的新冠疾病相关的全身炎症的一种方法，现综述如下。

IL-1抑制剂(如Anakinra)

建议：

建议理由：

目前尚无IL-6拮抗剂用于新冠疾病患者的临床试验数据。

Anakinra是一种重组人IL-1受体拮抗剂(rhill -1ra)。它被批准用于治疗多种炎症，范围从类风湿性关节炎(RA)到家族性地中海热，也用于（开放标签使用）严重的CAR-T介导的CRS和MAS/sHLH的开放标签。

推断的药物作用机制和对新冠疾病的使用理由：

内源性IL-1在新冠疾病和其他情况下升高，如严重的CAR-T介导的CRS。

建议：

建议理由：

在新冠疾病中使用IL-6抑制的理论基础：

相关的新冠病毒感染可诱导支气管上皮细胞产生剂量依赖性的IL-6。当新冠病毒感染患者发生严重的全身炎症反应时，IL-6水平的升高可能是一个重要的介质。

新冠疾病相关的全身性炎症和低氧呼吸衰竭与细胞因子释放增加有关，这些细胞因子包括血中IL-6、c -反应蛋白、d -二聚体和铁蛋白（但一般不包括原降钙素）

干扰素(α,β)

建议：

建议理由：

使用理由：

干扰素是一类具有抗病毒特性的细胞因子，由于其体内外抗病毒特性，已被认为是治疗新冠疾病的一种潜在方法。

Janus激酶抑制剂(例如巴雷替尼)

建议：

建议理由：

目前，JAK抑制剂广泛的免疫抑制作用大于潜在的益处。

巴雷替尼是一种口服JAK抑制剂，通过抑制JAK信号转导子和转录激活子(STAT)途径发挥作用。巴雷替尼是FDA批准的治疗类风湿性关节炎的药物，可以改善干扰素类疾病的慢性炎症。

新冠疾病的使用原理：

对新冠病毒感染者某些伴随用药的考虑。

血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)

皮质类固醇

对于新冠疾病的危重症患者：

对于住院的非危重症新冠疾病患者:

对于长期接受全身性皮质类固醇治疗的患者：

对于吸入皮质类固醇的患者：

怀孕期间注意事项：

美国妇产科医师学院建议，为了胎儿的利益，不要给早产的产妇(34 0/7周- 36 6/7周)给予产前皮质激素，因为在早产期间，产前皮质激素的益处还不太确定(CIII)。

对这些患者的护理可进行个体化调整，权衡产前使用皮质类固醇对新生儿的益处和对孕妇潜在伤害的风险(CIII)。

HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)

非甾体类抗炎药(NSAIDs)