HBV/ HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识
2014-05-31
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在肝细胞癌（HCC）的发生、发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》和《原发性肝癌诊疗规范（2011版）》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，《丙型肝炎防治指南（2004版）》也注意到抗病毒治疗可延缓HCC的发生。目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施和评价尚无统一认识。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了3次专题讨论会，系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级的GRADE系统（表1）进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用推出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》，供国内专家讨论、修改和补充。2013年1月在吴孟超院士和汤钊猷院士直接参与和指导下，经由中华医学会肝病学分会肝癌学组、外科学分会肝脏学组、放射学分会介入学组、超声医学分会介入学组以及中国抗癌协会肝癌专业委员会、临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO，现名中国临床肿瘤学会）、肿瘤介入学专业委员会等学组／专业委员会（其后中华医学会肿瘤学分会肝癌学组和器官移植学分会肝移植学组又相继参加）的专家共同讨论，在《专家建议》基础上进一步深入交流，经多次修改补充，形成了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》（下文简述为《专家共识》），以期为临床应用抗病毒治疗提供指导性意见，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标推荐意见1：HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标是：在针对HCC的综合治疗基础上，通过抗病毒治疗将HBV/HCV的复制抑制至最低水平，旨在减少HCC的复发，减少HBV/HCV的再激活，控制疾病进展，改善生命质量，延长生存期（1，A）；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生，为HCC的综合治疗创造条件（1，B）。HBV/HCV相关性HCC的二级预防推荐意见2：对HBV、HCV慢性感染者按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》或《丙型肝炎防治指南（2004版）》选择治疗方案予以抗病毒治疗是防治HBV/HCV相关性HCC发生的重要的二级预防措施（1，A）。HBV相关性HCC患者抗病毒治疗推荐意见3：HBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（ETV），替诺福韦酯（TDF)上市后也可选择。建议优先选择强效高耐药屏障药物（ETV或TDF）。NAs治疗过程中监测、副作用及处理原则见《漫性乙型肝炎防治指南（2010版）》。（1）HBV相关性HCC患者检测HBV DNA阳性，在HCC综合治疗方案基础上，均应给予NAs抗病毒治疗（1，A）。建议参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化治疗原则，选择NAs长期服用（2a，A）。患者在接受抗肿瘤治疗中，宜尽早予以NAs治疗，降低HBV DNA水平，以减少HBV的再激活（2a，A）。（2）HBV相关性HCC确诊后检测HBV DNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。治疗期间和治疗后需密切监测HBV DNA，如治疗期间和治疗后两次检查（相隔1个月）HBV DNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长期治疗(2a,B）。HBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV 再激活，并密切监测HBV DNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗（2a，B）。（3）HBV相关性HCC确诊符合肝移植标准且拟进行肝移植患者，如HBV DNA检测结果为阳性，应于术前给予NAs尽可能降低患者HBV DNA水平（1，A)。肝移植术前尽早服用LAM，如术前DNA高载量或已耐药，则应及时选择其他NAs；术中无肝期给予HBV高效价免疫球蛋白（HBIG）；术后长期使用LAM和HBIG预防HBV再激活（2a，B）。对于发生LAM耐药者，可加用ADV联合治疗（2a，B）。单用ETV或TDF，联合或不联合低剂量HBIG也可较好地预防肝移植后HBV复发（2a，B）。推荐意见4：HBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择IFN-α（1，A）辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN-α；Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至5MU，每周3次，疗程6、18个月。IFN-α治疗至12周，如检测患者HBV DNA仍阳性，建议加用NAs（除LdT外），或改用NAs治疗（2a，B）。治疗过程中监测项目、副作用及处理原则等均参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》执行。如患者证实无肝硬化背景，可选择聚乙二醇（Peg) IFN-α治疗。HCV相关性HCC患者抗病毒治疗推荐意见5：HCV相关性HCC应用抗HCV治疗方案有：SOC（Peg-IFN-α-2a/2b联合RBV）或IFN-α联合RBV，不能耐受RBV者可单用PegIFN-α／IFN-α，上迷方案可根据患者具体情况选择。抗HCV治疗过程中监测项目、副作用及处理原则等均按《丙型肝炎防治指南（2004版）》执行（1，A）。（1）HCV RNA阳性的HCC患者，在手术切除、局部消融、TACE等综合治疗基础上应予抗HCV治疗（2a，A）。抗病毒治疗前须评估患者肝脏病理生理状态，由专科医师安排抗病毒治疗方案。肝功能代偿期患者应给予标准剂量抗HCV治疗方案，肝功能Child-Pugh评分B级患者宜采用低剂量启动逐步加量策略，逐步提高IFN-α/Peg-IFN-α剂量以期获得较高SVR，并提高患者对抗HCV治疗的耐受性（2a，B）；Child-Pugh评分C级者，不推荐应用IFN-α/Peg-IFN-α，以免诱发严重不良事件。血清抗HCV阳性而HCV RNA阴性者不需抗病毒治疗。（2）肝功能Child-Pugh评分≤7且拟行肝移植的HCV相关性HCC患者，宜于术前进行抗病毒治疗（2a，B）。肝移植后须监测血清HCV RNA水平，如出现HCV RNA阳性应进行肝组织活检，存在活动性肝纤维化者，根据Child-Pugh评分参考推荐意见5（1）进行抗病毒治疗（2a，B）。推荐意见6：对于HBV/HCV重叠感染的HCC患者，在综合治疗基础上应评估肝硬化程度和肝功能状态对于Child-Pugh A级的患者，如血清HBV DNA和HCV RNA均为阳性，应先确定是何种病毒占优势再决定治疗方案。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，宜先用Peg-IFN-α和RBV治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用NAs 治疗。如HCV RNA阳性而HBV DNA阴性，宜首先采用抗HCV方案治疗，如HCV RNA阴性而HBV DNA阳性，建议参照上述HBV相关性HCC抗病毒方案处置（2a，C）。HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒应用前景综上所述，基于近年HBV/HCV相关性HCC中应用抗病毒治疗的临床研究结果，专家组一致认为这类患者诊治期间应重视抗病毒治疗，并纳入HCC 规范化综合治疗方案。HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒治疗的意义在于：降低病毒相关性HCC的复发率，减少终末期肝病事件的发生率，提高患者综合治疗的安全性，为其他综合治疗创造条件。然而，本领域尚有很多问题有待阐明：病毒复制被抑制是否与HCC远期复发减少具有因果关系，HBV DNA阴性HCC抗病毒治疗的指征及优化方案的选择和疗程，如何提高肝硬化背景HCC患者IFN-α应用的耐受性和安全性，无IFN(IFN-free)治疗方案在HCV相关性HCC患者群治疗的有效性，HCC抗病毒治疗的长期综合管理等，这些问题仍需要进一步临床研究提供新的循证医学证据进行总结。总之，在HBV/HCV相关性HCC的诊疗过程中必需重视抗病毒治疗，多学科医师共同商讨监测和治疗方案，通过包括抗病毒治疗的综合治疗方案控制病情进展，防范HCC的复发，提高患者生活质量，最大限度降低死亡率。
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