Ann Oncol：二度失利！哌柏西利先发优势再遭挑战？

一分钟速览研究精要：1、在芳香化酶抑制剂（AIs）耐药的转移性乳腺癌（MBC）患者中，哌柏西利联合氟维司群未提供PFS优于卡培他滨的证据。2、在AIs耐药的ESR1野生型MBC患者中，哌柏西利联合内分泌治疗（ET）未显示出优于卡培他滨的PFS。3、与卡培他滨相比，哌柏西利联合ET的耐受性更好，生活质量更好。

01 研究背景

哌柏西利 + 内分泌治疗（ET）是激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER-）转移性乳腺癌（MBC）的标准治疗。但是，尚未在III期试验中比较其与化疗的疗效。

02 研究方法

PEARL研究是一项国际多中心、随机、对照、开放标签的III期研究，将对芳香化酶抑制剂（AIs）耐药的MBC患者纳入2个连续队列。在队列1（C1）中，患者以1：1的比例随机分配接受哌柏西利+依西美坦或卡培他滨。在发现关于雌激素受体-1（ESR1）突变诱导AIs耐药的新证据后，试验进行了修订，纳入队列2（C2），患者以1：1比例随机分配至哌柏西利+氟维司群和卡培他滨组。

▲患者入组流程图

共同主要终点为C2、C1+C2的野生型ESR1患者的无进展生存期（PFS）。前瞻性采集血浆样本，根据基线循环肿瘤DNA分析ESR1敏感突变。

03 研究结果

从2014年3月至2018年7月，C1和C2分别纳入296例和305例患者。

结果显示，哌柏西利联合ET在C2和ESR1野生型患者中均不优于卡培他滨。队列2中，哌柏西利+氟维司群和卡培他滨组的中位PFS分别为7.5个月和10.0个月，校正后风险比（aHR）为1.13（95% CI：0.85-1.50）；队列1和队列2的ESR1野生型患者中，哌柏西利+内分泌治疗和卡培他滨组的中位PFS分别为8.0个月和10.6个月，aHR为1.11（95%CI：0.87-1.41）。

▲PFS的Kaplan-Meier曲线（A）C2：哌柏西利+氟维司群与卡培他滨；（B）C1+C2的野生型ESR1患者：哌柏西利+内分泌治疗与卡培他滨。

HR根据疾病部位、既往内分泌治疗敏感性、既往化疗和受累部位数量进行校正。

安全性方面，哌柏西利+依西美坦、哌柏西利+氟维司群和卡培他滨最常见的3-4级毒性为中性粒细胞减少（57.4%、55.7%和5.5%）、手足综合征（0%、0%和23.5%）和腹泻（1.3%、1.3%和7.6%）。哌柏西利联合内分泌治疗展现了更好的生活质量（至总体健康状况恶化时间的aHR：0.67；95%CI：0.53-0.85）。

▲哌柏西利+依西美坦、哌柏西利+氟维司群对比卡培他滨的安全性特征

04 讨论

在ESR1突变阴性、AIs耐药的MBC患者中，PEARL试验未提供哌柏西利联合氟维司群或哌柏西利联合ET治疗的PFS优于卡培他滨的证据。然而，值得注意的是，与卡培他滨相比，哌柏西利联合ET可显着延迟QoL恶化，减少因AEs导致的治疗中止，且发生相关严重AEs的患者比例较低。

其他探索CDK4/6抑制剂联合ET作为二线治疗的研究显示了更好的结果，如MONARCH-2试验的中位PFS为16.4个月，ORR高达48.1%。但是，这一数据与PEARL研究的数据不相当，因为入组人群存在相当大的差异。MONARCH-2研究要求既往至多接受一线ET且未接受过化疗，PEARL试验则无此类限制。

作者在讨论中指出，考虑到哌柏西利联合ET在AIs耐药MBC患者人群的疗效有限（在PEARL和PALOMA-3试验中分别为8个月和9.5个月PFS），CDK4/6抑制剂联合ET治疗在AIs敏感性MBC患者中的高疗效（中位PFS约为2年），以及迄今唯一一项证实OS获益的一线试验MONALEESA-7 ，PEARL的研究结果间接提示哌柏西利联合治疗在经治MBC患者中疗效较差，应在治疗时间线中更早使用，而卡培他滨可留待后续治疗线。

上述声明与2019年发表在《柳叶刀·肿瘤学》的一项荟萃分析结果一致。该分析显示，在一线或二线背景中，化疗方案均未显着优于CDK4/6抑制剂联合激素疗法，从而支持在HR+/HER2- MBC女性早期治疗中使用ET联合治疗的指南建议。

研究结论：在对AIs耐药的MBC患者中，哌柏西利联合ET相比卡培他滨在PFS方面无统计学优效性。哌柏西利联合ET表现出更好的安全性特征，改善生活质量。

Tips

CDK4/6抑制剂联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床试验总结

原始出处：

M.Martin， et al. Palbociclib in combination with endocrine therapy versus capecitabine in hormonal receptor-positive， human epidermal growth factor 2-negative， aromatase inhibitor-resistant metastatic breast cancer： a phase III randomised controlled trial-PEARL. Annals of Oncology, Available online 29 December 2020.