CDK4/6抑制剂哌柏西利的上市给HR+乳腺癌的治疗带来改变
2019-07-15 赵艳霞教授 程晶教授 肿瘤资讯
根据2019国家癌症中心的统计数据，乳腺癌是中国广大妇女中发病首位的恶性肿瘤，严重威胁女性生命健康。而乳腺癌中超过七成患者为激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗是这类患者中非常重要的治疗手段。本文介绍一例激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌在诊疗过程中应用CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI（依西美坦）联合方案获益并探索CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI联合方案在辅助治疗应用的病例，浅谈CDK4/6抑制剂哌柏西利
根据2019国家癌症中心的统计数据，乳腺癌是中国广大妇女中发病首位的恶性肿瘤，严重威胁女性生命健康。而乳腺癌中超过七成患者为激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗是这类患者中非常重要的治疗手段。本文介绍一例激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌在诊疗过程中应用CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI（依西美坦）联合方案获益并探索CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI联合方案在辅助治疗应用的病例，浅谈CDK4/6抑制剂哌柏西利对激素受体阳性乳腺癌治疗格局的改变。
赵艳霞，华中科技大学附属协和医院，医学博士、副教授/副主任医师、硕士生导师，中国抗癌协会临床肿瘤协会青年委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员青年委员，湖北省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会副主任委员，湖北省抗癌协会临床肿瘤协会（ESCO）副主任委员，湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会常务委员，湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员。
病史简介
患者女性，67岁，已绝经。2018年9月主因“发现左侧肿物近半年”来诊。既往帕金森病史2年，否认其他疾病及家族史。左乳头后可触及枣子大小包块，边界不清，左乳头内陷、固定、质硬。乳腺超声示：左侧乳腺2~4点钟方向可见一大小约2.8cm×1.2cm肿物，BI-RADS 4b 类。乳腺MRI示：左乳平面外侧区不规则形团块影并乳头区明显强化，考虑为恶性肿瘤性病变并累及乳头，左侧腋窝淋巴结增多、肿大，淋巴结正常结构消失，考虑淋巴结转移。胸部及腹部CT、骨扫描未见明显异常。
后患者行超声引导下左乳结节穿刺活检术，病理示：浸润性小叶癌。免疫组化示：ER（+，60%，强），PR（+，1%，弱），HER2（0），Ki-67（+5%）。左腋窝穿刺细胞学：可疑肿瘤细胞。结合患病病史、相关检查及病理穿刺结果，诊断为：左乳浸润小叶癌 （cT4N1M0 ⅢB期，Luminal B型）。患者于2018年9月起行术前新辅助治疗，予以紫杉醇+环磷酰胺（TC）方案化疗4周期，第2和第4周期治疗后综合疗效评价（图1）分别为：病情稳定(stable disease，SD)和部分缓解(partial response，PR)。
化疗结束后，反复与患者沟通，患者依然抗拒手术，故于2018年12月—2019年4月进行新辅助内分泌治疗，行CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI（依西美坦）治疗。
患者3个月后综合疗效评价（图2）为PR。接受新辅助内分泌治疗5月余，于2019年5月行左乳腺癌改良根治术，手术过程顺利。病理示：左侧浸润性小叶癌，SBR I级，浸润灶大小约为1.2cm×1cm×0.8cm，小叶原位癌约占10%，可见脉管内癌栓和神经侵犯。乳头见浸润性小叶癌累及，周边切片未见癌累及。同侧腋窝淋巴结（19/19）枚转移，均伴有化疗反应，部分淋巴结外可见癌累及。浸润灶免疫组化示：ER（+，70%，强），PR（-），HER2（0），Ki-67（<1%）。淋巴结免疫组化示：ER（+，70%，强），PR（-），HER2（0），Ki-67（<1%）。术后患者行放疗和内分泌辅助治疗（CDK4/6抑制剂哌柏西利+依西美坦）至今，定期复查未见明显转移或复发征象。
专家点评
程晶主任医师、教授、博导，华中科技大学附属协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委，中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会常委，中国医师协会精准医疗乳腺癌专委会委员，湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员，湖北省乳腺甲状腺学会副会长，亚太医学生物免疫学会常务理事，湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员。
患者67岁女性，合并帕金森病2年， 一定程度上运动功能障碍，口服美多芭症状控制中。术前病理诊断浸润性小叶癌，Luminal B型，临床分期T4N1M0。术前行4周期TC方案化疗达到PR。因为毒性反应拒绝继续化疗，也抗拒手术，即给予患者CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗，直到5个月后患者病灶进一步缩小，经与患者沟通顺利手术。
此例患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI的考量因素：①在晚期一线内分泌治疗中，低进展风险和中高风险的患者都能从CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案中获益；Ki-67低表达和中高表达的患者也均都能从中获益；哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）用于晚期一线治疗的客观缓解率（ORR）达到40%~50%，临床获益率（CBR）超过80%，相对于AI单药可延长10个多月的无进展生存期（PFS），使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线PFS可达2年余。[1] ②CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI联合治疗相较于化疗，患者耐受性更好；相对于AI单药，疗效更优。
此例患者拒行手术又拒绝继续化疗，病理分型为Luminal B型，临床分期ⅢB期，这种情况下接受CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗是适合的。使用CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI联合方案5月余后，患者乳腺原发和腋窝淋巴结转移灶进一步缩小，在治疗疗效确切、耐受性好的前提下，经过家人和医务人员的劝说，最终完成了手术治疗。疗效评价进一步达到PR，并且Ki-67下降到<1%。在哌柏西利应用于新辅助内分泌治疗的PALLET研究中，Ki-67是主要研究终点，当Ki67<2.7%， 即认为肿瘤细胞周期达到完全阻滞。[2]
虽然术后患者分期仍然相对较晚，腋窝淋巴结可见19/19转移，但所见淋巴结均有化疗反应，且Ki-67<1%，表明化疗前淋巴结转移，经过术前治疗，淋巴结肿瘤细胞的细胞周期与乳腺原发灶肿瘤同步达到完全阻滞。在手术前CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI仅使用4个月，综合疗效评价达到PR，肿瘤组织的细胞周期完全阻滞。这与PALLET研究中CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI联合方案显着抑制恶性肿瘤细胞的增殖的结果相一致。
鉴于术前治疗的有效性及该患者术后病理的高危因素（淋巴结19/19转移，可见脉管癌栓），术后辅助治疗选择胸壁+淋巴结引流区的放疗，并且依据患者及家属意愿，继续使用CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI联合方案。必须要指出的是：目前尚无CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI用于术后辅助治疗的相关临床数据，但已经有相关注册临床试验PALLAS正在进行，在HR+/HER2-乳腺癌患者术后辅助治疗选择CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗2年，拟入组4600例患者，主要终点：IDFS，次要终点：OS、DRFS、LLRFS、PROs和安全性。
该病例是在真实世界中，依据患者特征和意愿及临床试验数据的基础上，对CDK4/6抑制剂哌柏西利的临床应用的有效探索。期待CDK4/6抑制剂哌柏西利能够尽快完成相关临床试验，提供更多有效的临床数据，扩大临床适用人群，给更多激素受体阳性乳腺癌患者带来生存获益。
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