精神分裂症中的雌激素：进展、当前挑战和机遇

要点

• 最近的临床、临床前和遗传研究证实，雌激素具有神经保护作用，与精神分裂症的重要病理生理通路，包括多巴胺活动， 儿 茶 酚 -O- 甲 基 转 移 酶 （Catechol-O-methyltransferase， COMT），线粒体功能和应激系统有关。

• 临床医生应通过使用对泌乳素影响较小的抗精神病药，将高泌乳素血症引起雌激素缺乏的风险最小化，因为雌激素缺乏与更 严重的精神病症状及复发、性功能障碍、不育和健康风险增加有关。

• 绝经前女性在月经周期的高雌激素阶段通常需要较低的抗精神病药物剂量，因为雌激素提高了抗精神病药物的利用和功效。

• 使用雷洛昔芬等雌激素类药物可有效减轻绝经后精神分裂症女性的症状，提高其认知功能，但需要进一步研究将这些发现扩 展到男性和年轻女性。

• 未来的（前期）临床研究应确定植物雌激素作为精神分裂症潜在的选择性雌激素受体调节剂（Selective estrogen receptor modulators，SERM）增强疗法的潜力，并应关注避孕药在精神分裂症女性患者中的神经生物学和临床效应。

前言

精神分裂症的发病率、发病年龄、危险因素、综合症状和病程方面存在明显的性别差异。男性会经历更严重的阴性症状和认知症状，社会功能表现更差，而情感症状、 自残和自杀企图在女性中更常见。这种不同的表现可能会导致女性患者的诊断延迟。尽管早期有研究者 称女性精神分裂症患者具有更良性的临床进展，但最近的 研究表明，女性再次住院的次数与男性相同。一项荟萃分析发现，女性（12.9%）和男性（12.1%）的康复率相似。尽管女性在初期恢复得更好，但从长期来看其优势并不明显。有几个因素可能与精神分裂症的性别差异有关， 如女性大脑发育更快、性别角色不同、性格差异和不同的危险因素。例如，童年创伤和药物滥用都与精神分裂症的发展有关，但这些因素的发生在两性之间存在很大的差 异。近年来越来越多的证据表明，精神分裂症男性和女性之间的临床差异可部分归因于雌激素。支持雌激素假说的证据至少包括两方面。一方面，女性在低雌激素阶段（如绝经后）更容易出现精神病发作并出现更严重的症状。另一方面，雌激素具有直接的神经保护作用，如通过减少神经炎症、促进突触可塑性以及影响与精神分裂症 相关的主要神经递质系统，如多巴胺能信号传导。通过对多巴胺能信号的影响，雌激素降低了女性的冲动和滥用药物的风险。在本综述中，我们总结了最近关于雌激素在精神分裂症病理学和治疗中作用的工作。具体来说，我们讨论了雌激素假说下主要神经生物学机制的新发现，以及雌激素在治疗策略中作用的进展。我们进一步总结了雌激素在临床实践中的最新意义。

雌激素在精神分裂症中的神经生物学作用

雌激素分为三种类型，其中 17β- 雌二醇在大脑中的浓度最高。雌激素可以通过基因组和非基因组机制发挥直接的神经保护作用（图 1）。基因组作用涉及激活雌激素受体 α （estrogen receptor alpha，Erα）或雌激素受体 β（estrogen receptor beta，Erβ）。这些受体结合雌激素后，促进抗凋亡基因和神经保护生长因子基因的表达，并抑制促炎因子的表达。既往研究表明，ERα 编码基因（ESR1）的遗传变异与精神分裂症的发展和症状相关。例如，单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的 CC 纯合子 rs2234693 在精神分裂症中更为常见，并且与更严重的全身症状有关，而 T 等位基因携带者的发病年龄较早。SNP rs2144025 是同一基因的遗传变异，它与一些特定的症状有关，如夸大妄想和精神性失语症。雌激素可以通过激 活 ERα/β 参与快速的非基因组信号传导事件，特别是通过与 G 蛋 白 偶 联 雌 激 素 受 体（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）结合（图 1）。例如，GPERs 在海马神经元中高度表达，在那里它们激活参与认知功能的通路。

雌激素与多巴胺

尽管多巴胺信号过度活跃被认为是精神分裂症的中枢机制，但它与雌激素的关系尚不清楚。雌激素通过多种方式调节多巴胺能的功能（图 2）。雌激素增加腹侧被盖 区（ventral tegmental area，VTA）中多巴胺 D2/D3 受体的敏感性，这是中脑边缘（与阳性症状相关）和中皮层通路（与阴性和认知症状相关）的一部分。雌激素通过增加 VTA 中多巴胺的敏感性，从而减轻精神病症状。

雌激素还能通过儿茶酚 -O- 甲基转移酶（Catechol-Omethyltransferase，COMT），一种降解多巴胺的酶，来调节多巴胺活性（图 3）。由于雌激素会抑制 COMT 的基 因转录 ，雌激素缺乏可导致 COMT 活性增加，多巴胺功能降低。此外，最近的研究表明，COMT 可以抑制雌激素活性。

雌激素与线粒体

线粒体缺陷被认为是精神分裂症的一个重要危险因素。线粒体是细胞活动的主要能量提供者，线粒体缺陷会损害突触信号、神经传递和神经发育。最近的研究表明，雌激素可通过促进线粒体 DNA 基因的转录直接改善线粒体活性，并通过促进细胞核中线粒体基因的转录间接改善线粒体活性（图 1）。动物研究表明，雌性的线粒体功能优于雄性， 具体表现为线粒体生物发生增多、氧化能力增强、抗氧化防御增强、线粒体凋亡因子释放减少。临床前和临床研究表明，植物雌激素的增加可改善线粒体功能，降低氧化应激。不过还需要进一步的研究将这些发现应用于精神分裂症患者的治疗。

雌激素与应激反应

雌激素影响下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（hypotha-lamicpituitary-adrenal axis，HPA 轴）的活动，从而导致健康男性和女性之间应激反应出现内在差异。较高的雌激素水平对应激反应的调节具有保护作用，而雌激素缺乏会导致 HPA 轴的活动增加（即失调）。在精神分裂症中， 两性对皮质醇急性升高的反应都较低，这可能是由于基线皮质醇水平较高所致。这种迟钝的应激反应在男性患者中更为明显，而在女性患者中，低雌激素期与应激弹性下降和 HPA 轴失调增加有关。 

雌激素在压力易感性中的作用也反映在对儿童创伤的性别依赖性反应中。在精神分裂症中，童年创伤史会导致特定性别的疾病轨迹。虽然男女创伤的发病年龄都较早，但女性患者表现出更多的抑郁症状，而男性患者表现出更多的阴性症状。此外，在男性中观察到对长期结果的影响更明显。因此， 童年创伤似乎放大了症状的典型性别特异性表现，可能是通过雌激素对 HPA 轴的影响介导的。更复杂的是，女孩和男孩的创伤类型也不同，女孩更经常经历涉及照顾者的创伤情况，这构成了特别难以应对的创伤。

雌激素缺乏与高泌乳素血症

在精神病的前驱期和未治疗期，以及在慢性精神分裂症中， 雌激素缺乏在女性和男性中都很常见。在临床上， 低雌激素期（如经前周期或绝经后）的女性精神脆弱性增加。与此同时，随着绝经期雌激素水平的下降，精神病的患病率和复发率也会上升，而当雌激素水平较高时，如怀孕期间，精神病症状则会减少。最近的一项研究进一步表明，精神病临床高危（clinical high risk，CHR）女性的月经初潮较晚（即雌激素水平升高较晚）与海马连接异常有关。同样，早期研究表明，月经初潮较晚与精神分裂症发病较早有关。然而，包括两项队列研究在内的更广 泛的文献报道了相互矛盾的证据。尽管男性的雌激素水平天生低于女性，但多项研究发现，与健康男性相比，精神分裂症男性患者的雌激素水平更低。此外，精神分裂症男性患者的睾酮（可在大脑中转化为雌激素）水平较低。

雌激素缺乏通常是由于高泌乳素血症导致，而高泌乳素血症可由不同原因引起。使用抗精神病药物可导致高泌乳素血症，因为多巴胺可通过结节漏斗通道抑制泌乳素的 产 生。（ 参 见 表 1， 基 于 Peuskens 等 人和 GonzalezRodriguez 等人的综述）（图 2）。然而，在未使用抗精神病药物治疗的（前驱期）精神病患者中也发现了高泌乳素血症。我们推测这种原发性高泌乳素血症可能是应激反应的结果，因为应激可以诱导泌乳素的分泌。泌乳素反过来会刺激多巴胺的分泌，从而诱发精神病症状（图 2）。在这个理论框架内，原发性雌激素缺乏可能是应激诱导的泌乳素分泌增加引起的。这一假设与最近的研究一致， 这些研究表明较高的泌乳素水平与初治患者的更严重的精神 病症状和阴性症状相关。相反，另一些研究则表明泌乳素水平与治疗反应呈负相关 。因此，泌乳素是否以及如何参与精神分裂症的病理生理机制尚不完全清楚。 

高泌乳素血症的副作用（如溢乳、正常周期性卵巢功能停止和多毛症）众所周知，其对雌激素水平的影响并不太为人所知，但至少同样严重。高泌乳素血症导致的继发性雌激素缺乏同样会产生严重副作用，如性功能障碍、性欲下降和不孕， 还会增加骨质疏松症和心血管疾病的风险。有人认为，抗精神病药物诱导的高泌乳素血症，是导致精神分裂症患者生育能力下降的原因之一。在女性中，泌乳素可通过抑制促 性 腺 激 素 释 放 激 素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH） 来 抑 制 卵 泡 刺 激 素（follicle stimulating hormone，FSH），从而抑制排卵。在男性中，泌乳素以类似的方式抑制促性腺激素的释放，这对精子的产生有直接影响 。有趣的是，最近的一项综述表明，孕期服用泌乳素提高药物与先天性畸形风险增加有关，而对泌乳素影响较小的药物则不相关。然而，需要更多的研究来确定孕期使用抗精神病药物的影响。

综上所述，应尽可能减少高泌乳素血症。对于应维持固有雌激素水平较高的女性（即绝经前女性）尤其如此，因为与其他女性和男性相比，她们最容易患高泌乳素血症。因此， 与泌乳素提高药物相比，应优先使用对泌乳素影响较小的药物（见表 1）。有趣的是，阿立哌唑治疗甚至显示出降低泌乳素水平的作用。

雌激素与抗精神病药物治疗

雌激素能够通过调节代谢抗精神病药物的酶，直接提高抗精神病药物的血药浓度，这在氯氮平和奥氮平的使用中最为明显。这些抗精神病药物在肝脏中通过相同的同工酶 CYP1A2 代谢，其活性受雌激素抑制。在中枢神经系统中， 雌激素增加多巴胺 D2 受体的敏感性，从而增强与 D2 受体结合的抗精神病药物的疗效。Eugene 和 Misiak 的研究表明，与男性相比，女性只需要一半的奥氮平剂量即可实现 多巴胺 D2 受体的同等占位。作者将这种效应大部分归因于雌激素对 D2 受体的调节。此外，最近的一篇综述甚至认为雌激素本身可能起抗精神病药物的作用，考虑到它以类似抗精神病药物的方式靶向多巴胺信号传导。 

由于雌激素提高了抗精神病药物的可用性，绝经前女性需要较低的抗精神病药物剂量。然而，考虑到精神病症状会在女性患者月经周期的低雌激素阶段增加，年轻女性可以从低雌激素阶段开始轻微增加抗精神病药物剂量，以防止疾病恶化。对于每月症状增加较明显的女性，口服雌 激素避孕药可能会有所帮助。同样，女性患者在绝经后精神病症状增加和雌激素水平下降时，则需要更高剂量的抗精神病药物治疗。最近的一项荟萃分析表明，在女性患者怀孕期间，当雌激素水平升高时，喹硫平和阿立哌唑的血浆水平会降低，但奥氮平的血浆水平不会降低。因此，调整某些抗精神病药物的剂量对孕妇及其未出生的孩子有益，且能最大限度地减少过量服用抗精神病药物的副作用。

尽管临床数据存在一些分歧，但与男性相比，女性更容易受到抗精神病药物副作用的影响，包括性功能障碍、心血管 效应和特定的代谢症状（即体重增加和低高密度脂蛋白胆固 醇）。一项大规模横断面研究报道，精神分裂症女性患者患代谢综合征的概率比健康女性高 134%，而精神分裂症男性患者患代谢综合征的概率比健康男性高 85%。重要的是， 抗精神病药物诱导的肥胖也增加了其以后代谢功能障碍和心血管问题的风险。另一项大型试验认为，尤其是服用奥氮平和氯氮平的女性患者是代谢性心血管并发症的高危人群。这种增加的不良反应风险可能反映了女性患者经常经历相对过量的抗精神病药物治疗。此外，当抗精神病药物与抗抑郁药等其他精神药物联合使用时，副作用会增加，这种 现象在女性中更为常见。因此，临床医生应该警惕给绝经前和绝经后女性使用诱导体重增加的抗精神病药物。

雌激素治疗

雌激素避孕药通常用于绝经前女性，包括精神分裂症患者， 但其临床效果却鲜为人知。雌激素避孕药稳定但也降低了内源性雌激素水平，因为它们与较高的外源性雌激素水平相平衡。相反，使用仅含孕激素的避孕药，如醋酸甲羟孕酮， 可以降低内源性和外源性雌激素水平。尽管到目前为止， 避孕药对精神分裂症的影响还未被研究过，但两项流行病学研究表明，特别是使用仅含孕激素的避孕药会增加一般人群出现抑郁症状和自杀的风险。鉴于精神分裂症女性普遍存在情感症状，在避孕药对精神分裂症患者的潜在风险和益处进行进一步研究之前，应优先使用含雌激素避孕药（如炔雌醇）或者复方避孕药（如炔雌醇 / 左炔诺孕酮）而不是仅 含孕激素的避孕药。 

双盲、安慰剂对照、随机试验提供了雌激素增加对精神分裂症女性患者有益的证据，尽管并非所有临床研究都报告了显著效果。雌激素对两性的性器官都有大 量副作用，故不太适合用于长期治疗。雌激素增加的研 究多在绝经期及绝经后进行，这一时期的雌激素治疗可针对精神病和更年期症状，如睡眠障碍和情绪波动；更年 期症状本身增加精神病复发的风险。

因为对大脑和骨组织具有雌激素作用，而对其他组织具有抗雌激素作用（如乳房和子宫），SERMs 如雷洛昔芬， 似乎是一种更适合长期使用的雌激素替代品。最近的一项 荟萃分析显示，雷洛昔芬可改善精神分裂症的症状严重程 度，尽管在认知方面的结果不太一致。迄今为止，研究主要在绝经后女性中进行，尽管一些研究还包括男性和年轻女性，并显示后两组也受益于雷洛昔芬。然而，需要进一步的研究来证实其对男性和绝经前女性的疗效。

一些初步的研究已经确定了基因和激素生物标志物，可能有助于预测雷洛昔芬的反应。例如，当内源性雌激素水平较低 时，雷洛昔芬对改善认知症状更有效。此外，Kindler 等人的研究表明，雷洛昔芬在两性情绪反应抑制过程中都会增加前额叶皮层的活动。相对于 G 携带者，ESR1 基因 rs9340799 的 AA 纯合子的活性增加更大。然而，这些结果并没有反映在 Labad 等人进行的一项关于雷洛昔芬对绝经后女性作用的药物遗传学研究中。然而，后者的研究确实表明，与 G 携带者相比，UGT1A8 基因 rs1042597 的 CC 纯合子在对雷洛昔芬的反应中表现出更多的阴性症状改善。此外，ESR1 rs2234693 基因型与一般精神病理学中的明显反应相 关。此外，与 ERα 相互作用的特异性蛋白 4 的蛋白水平被认为是雷洛昔芬疗效的潜在生物标志物。尽管这些初步结果需要再试验，但它们表明了未来个性化药物治疗的潜力。 

临床前和转化研究表明，植物雌激素也可以作为 SERMs 的天然替代品。例如，黄粉虫的幼虫含有高浓度的植物雌激素，具有很强的抗氧化和抗炎作用。将这些幼虫注入切除卵巢的雌性小鼠体内 , 以类似于人工 SERMs 的方式恢复雌激素缺乏。此外，失调的 HPA 轴可以在治疗后恢复。植物雌激素存在于某些食品（如豆腐）中，具有雌激素和抗雌激素作用。因此，与传统的雌激素增加相比，它们具有更少的副作用。然而，由于植物雌激素的代谢物（如 雌马酚）比其前体具有更强的雌激素 / 抗雌激素和抗氧化活性， 因此，肠道微生物对植物雌激素的转化对于获得其有益作用 至关重要。因此，植物雌激素对健康的影响很大程度上取决于个人的肠道细菌。更多关于不同类型植物雌激素生物利用度和生物活性的研究是必要的，以确定其在精神分裂症中的作用，无论是作为 SERM 增强疗法还是作为膳食产品。

结论

总之，最近的研究结果支持雌激素在精神分裂症中的决定性作用。雌激素通过影响多巴胺通路以及调节线粒体功能和 应激反应系统来控制临床症状。雌激素缺乏在精神分裂症中 很常见，并且通常与未用药和慢性患者的高泌乳素血症有关。为了将雌激素缺乏的风险降到最低，应首选对泌乳素影响较小的抗精神病药物（如阿立哌唑），尤其是在绝经前女性中， 因为她们在高泌乳素血症后更容易出现雌激素缺乏。由于雌激素提高了抗精神病药物的可用性，因此在确定女性最佳起始剂量时需要考虑这一点。此外，绝经前女性通常需要比男性和绝经后女性更低的药物剂量，而女性在低雌激素阶段可能需要稍微增加药物剂量以防止症状复发。此外，已知使用仅含孕激素的避孕药会导致永久性的低雌激素水平降低，这可能会在一般人群中引起抑郁症状。为了保持和保护天然雌激素水平，雌激素避孕药应优先于仅含孕激素的避孕药。尽管过去十年已经牢固确定了使用雷洛昔芬增强绝经后女性雌 激素样作用的疗效和安全性，但即将进行的临床试验应评估这些发现是否适用于男性和绝经前女性。因此，我们预计雌激素的保护作用将在未来几年精神分裂症治疗中变得越来越重要。

参考文献：

Brand BA, de Boer JN, Sommer IEC. Estrogens in schizophrenia: progress, current challenges and opportunities. Curr Opin Psychiatry. 2021 May 1;34(3):228-237.