盘点：肠道菌群近期重要研究一览

肠道菌群是指在人体肠道中存在的种类繁多、数目惊人的微生物群体。普遍认为，肠道菌群参与炎症性肠病以及肥胖等代谢性疾病的发生。不良的肠道健康与肥胖、2型糖尿病、心脏病、炎症性肠病、结肠癌、神经疾病、孤独症和过敏症有关。

【1】肠道微生物及其介导的免疫应答对于开拓免疫治疗在结直肠癌中的应用

结直肠癌（Colorectal cancer， CRC）是大肠上皮黏膜在环境及遗传等多致病因素作用下发生的恶性转化。高度完整和调节完善的肠道免疫系统是维持肠道上皮黏膜功能正常及抑制肠道肿瘤发生发展的有效武器。而肠组织特异性免疫形成的关键因素是肠道免疫识别分子对肠道不同菌群及其代谢产物的反应。因此，探讨肠道微生物及其介导的免疫应答对于开拓免疫治疗在结直肠癌中的应用至关重要。

2018年9月18日，清华大学医学院免疫学研究所林欣教授课题组和南京大学医学院王婷婷教授课题组在Cell子刊 《Immunity》杂志在线发表题为 《 The Adaptor Protein CARD9 Protects against Colon Cancer by Restricting Mycobiota-Mediated Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells 》的研究论文。该研究证实了CARD9介导的抗真菌免疫应答在维持肠道稳态和诱导肠道肿瘤中的重要作用，阐述了肠道共生真菌在结肠肿瘤发病中机制，对于临床结肠肿瘤的诊治具有重要的指导意义。

【2】中国自闭症儿童的肠道菌群分析

自闭症谱系障碍（ASD）是一组复杂的神经发育障碍。最近的研究报道，与正常发育（TD）的儿童相比，ASD的儿童的肠道微生物群特征发生了改变。然而，在中国，很少有关于ASD儿童肠道细菌的研究。

为了阐明ASD患儿粪便微生物群的变化，研究人员进行16S rRNA测序，扩增16S rRNA（V3-V4）基因标签。我们调查了35名患有ASD的儿童和6名TD儿童的粪便微生物群的差异。研究人员从人类微生物-疾病关系数据库下载了微生物疾病的关联数据集，并使用我们的肠道微生物组结果构建了包括ASD的人类疾病网络。在这种基于疾病微生物相似性的微生物疾病网络中，发现ASD与牙周疾病呈正相关，与1型糖尿病呈负相关。

【3】败血症与肠道菌群

在全球强致死性疾病，败血症的发病过程中可能会出现由细菌，病毒或真菌感染导致的炎症反应，进而通过革兰氏阴性菌分泌的脂多糖（LPS）与宿主免疫系统互作诱发系统性炎症反应和器官衰竭以及坏死，最终导致死亡。败血症发生的一个重要特征是肠道炎症反应和肠道上皮细胞通透性增加，从而导致革兰氏阴性菌进入宿主的循环系统。肠道炎症反应会激活一系列肠道免疫反应，例如G-蛋白偶联受体的活化。研究发现，肠道炎症反应活化多种G蛋白偶联受体，并且参与降低肠道炎症反应以及免疫应激，例如，GPR30、GPR43、GPR109A等。GPR109A是介导烟酸、丁酸、羟基丁酸等物质生物学效应的重要受体，近年来发现其与配体结合后，具有抗动脉粥样硬化、降血脂、抗炎、抗肿瘤等生物功能，被视为很多疾病治疗的新靶点。

在本项研究中，来自吉林大学动物医学学院的科研人员利用WT和GPR109A敲除的小鼠，结合盲肠结扎穿刺技术建立败血症动物模型，研究发现敲除鼠与野生鼠相比，具有更严重的炎症程度和更高的致死率，且敲除鼠的肠道机械屏障与化学屏障功能都被削弱了。为进一步证实肠道菌在败血症模型中的作用，研究者通过抗生素处理和粪菌移植重建肠道微环境，进一步证实肠道微生物参与了败血症发生过程中发挥了对肠道屏障的保护作用。此研究是世界首例首次利用小鼠模型建立了GPR109A受体与肠道菌群之间的直接联系，并且，为肠道菌群分菌移植治疗肠道炎症反应提供了理论和实践依据。

【4】eLIFE婴儿吃的第一批细菌决定成年后对慢性疾病的抵抗力

新的研究表明，第一批进入肠道的细菌具有持久的影响，来自阿尔伯塔大学（University of Alberta）的微生物生态学家Jens Walter和他的同事认为，我们肠道微生物的组成差异可能取决于我们出生后何时获得第一批微生物，它们到达我们肠道的顺序对我们长大后体内微生物的组成有持久影响。在研究中，研究人员每次收集一种菌群，将不同的菌群从成年小鼠引入年轻、基因相同的小鼠的胃肠道。结果表明，被引入后的成年小鼠菌群与首次引入的菌群相似。即使用四种不同细菌的鸡尾酒形式进行引入，研究人员也反复发现，第一个进入的细菌对肠道菌群如何发展产生最持久的和最强的影响。当微生物在生命早期在肠道内生长增殖时，它们具有长期的持续性的影响，这意味着，通过出生后立即引入有益细菌，可以潜在地建立促进健康的菌群。

【5】肠道菌群与白血病

异基因骨髓移植（allo-BMT）受体的肠道菌群可调节移植物抗宿主病（GvHD），供体T细胞所引发的全身炎症状态可导致结肠炎（决定GvHD严重程度的关键因素）。肠道菌群色氨酸代谢所产生的吲哚或吲哚衍生物可限制由不同应激源所引发的肠道炎症。因此，研究人员在MHC错配的allo-BMT小鼠模型中评估吲哚及吲哚衍生物抗GvHD的作用。通过对allo-BMT受体小鼠色氨酸酶阳性或阴性染色的大肠杆菌的定植来评估吲哚的效应，或者通过外源予以吲哚衍生物吲哚-3-羧基醛（ICA）来评估。

本研究提示肠道菌群所产生的吲哚代谢可通过I型IFNs限制与清髓性放化疗和急性GvHD相关的肠道炎症和损伤，而且不影响抗肿瘤反应，或可为有GvHD风险的BMT患者提供新的治疗选择。

【6】NATURE早期1型糖尿病患者的肠道微生物组成如何？

1型糖尿病(T1D)是一种针对胰岛细胞的自身免疫性疾病，也与复杂的遗传和环境因素，以及病人暴露和肠道菌群相关。经确定病毒感染和更广泛的肠道菌群失调为潜在的原因或促成因素。然而，目前研究还没有发现能够预测胰岛自身免疫或T1D的微生物组成或功能触发器。

在本研究中，研究人员收集了783名婴儿（非西班牙）的近11000个粪便样本，对发展为T1D儿童的早期肠道菌群进行了分析。

研究发现对照组儿童的微生物群落中含有更多与发酵和短链脂肪酸生物合成有关的基因。但是，不同的地理位置（不同的临床中心），这些基因的特定分类群并不一致。这表明，与T1D相关的微生物因子在分类学上是分散的，但在功能上是一致的。研究表明短链脂肪酸在早发型T1D中可能起保护作用。