美丽心灵：脑内吵翻天的 microRNA 现形记
2017-09-22 佚名 生物360
约翰.纳什，诺贝尔经济学得主，其博弈理论被誉为二十世纪影响最深远的学说之一，在如此聪慧的头脑下，却饱受折磨，思觉失调症 (Schizophrenia，即：精神分裂症) 让他无法区分现实和妄想，进而影响他的研究、生活和社交。此疾病好发于成年早期，症状逐渐出现后随时间加剧，脑内分子不正常的活动引起妄想、幻听、幻觉等严重地干扰患者，使患者产生一些社会问题，诸如：长期失业、贫穷和无家可归。
「我有两颗脑袋，却只有一颗心。」约翰.纳什 (John Nash) 《The Beautiful Mind， 美丽心灵》
约翰？纳什，诺贝尔经济学得主，其博弈理论被誉为二十世纪影响最深远的学说之一，在如此聪慧的头脑下，却饱受折磨，思觉失调症 (Schizophrenia，即：精神分裂症) 让他无法区分现实和妄想，进而影响他的研究、生活和社交。此疾病好发于成年早期，症状逐渐出现后随时间加剧，脑内分子不正常的活动引起妄想、幻听、幻觉等严重地干扰患者，使患者产生一些社会问题，诸如：长期失业、贫穷和无家可归。
2017 年，全球估计将有 17，000 人死于与思觉失调症有关或由其引起的行为。
原来，凶手就是你 ！
有关于思觉失调症相关的治疗法，除了积极的社会治疗，包括：安排咨询、工作培训和社会康复等，亦使用典型及非典型抗精神药物来改善病情，但效果目前因人而异。随着近代科学家对脑部构造及活动的了解日增月益，他们试图找出深藏在「脑中噪音」的静音按钮，一键消除脑内不时的嘈杂，也协助患者划清现实与幻觉间的界线。
然而，经由现代医学证实，引起脑内噪音的原因并非一开始所想的 DNA，甚至也不是我们熟知的 RNA，而是这十年间兴起的 microRNA (简写为 miRNA) 才是幕后的真凶。 miRNA 和可以转录出蛋白质的长片段 RNA 不同，它是一种单股、长约 19-25 个核甘酸的小分子，在生物体内经由自我活化后，结合上互补的核酸序列其变成双股后使基因静默，借此调节蛋白质的转录量。脑内 miRNA 的失衡会干扰脑部的神经元回路传导，影响化学和电流传递，造成资讯接收异常，使患者的思维清晰度下降、言语紊乱、社交退缩以及失去行动力和判断力。
目前脑内已知的 miRNAs 约略 2000 多种，其中有多种和思觉失调症相关。举例来说，2016 年 Salk Institute 的 Dr. Han 团队发现，神经前驱细胞 (neural progenitor cells) 的前驱细胞(precursors) 在成熟化的过程中，多种 miRNA 的量会发生改变，其中又以 miR-19 变动的幅度最大；而在干细胞分化(differentiate) 成神经元时，此分子的量也会剧烈变动。 miR-19 的功能为导引神经元于脑部特定位置新生，在多种癌症包括肺癌、乳癌、前列腺癌以及 B 细胞淋巴癌已有研究，但在近年来才发现它在脑内的扮演的角色也举足轻重。
科学家还发现，在思觉失调症的患者脑中 miR-19 会失去导引细胞新生的功能。为了更进一步证实 miR-19 和思觉失调症相关，并研究其在脑中的功能和分子途径，他们从思觉失调患者身上取下一些皮肤细胞，重塑 (reprogramming) 后使之分化成为神经前驱细胞，从中观察到这些细胞内的 miR-19 和其下游分子 Rapgef2 (Rap Guanine Nucleotide Exchange Factor 2) 量远低于正常细胞。证实了 miR-19 确实和思觉失调症有密不可分的关连。
由于 miR-19 已被证实和多种癌症相关，科学家已针对这个分子开发一系列的阻断式抗癌药物；然根据根据此一研究，Dr. Han 除了强调这些开发中的抗癌新药需多方考量对人整体的影响，也乐观的表示另一种可能，「这个研究结果告诉我们，研发或使用这类癌症药物，要特别注意药物对脑部的影响。不过反过来说，也可以表示这些也有潜力发展成精神疾病疗法。」
miRNA 可望发展抗精神病药物
另一方面，St. Jude Children's Research Hospital 发表在《自然 - 医学》 (Nature Medicine) 期刊，名为" Thalamic miR-338-3p Mediates Auditory Thalamocortical Disruption and Its Late Onset in Models of 22q11.2 Microdeletion." 的文章提到的 miR-338-3p，也是一个支持和脑神经疾病相关的重要 miRNA。在此篇期刊中，科学家发现 miR-338-3p 在动物体内会随着年龄增长而减少，此发现也为「精神分裂症为何在青春期晚期或是成年时才会发作」提出一个合理的解释。
经由动物实验，研究人员经由 22q11 缺陷老鼠 (第 22 条染色体一条 q 端遗失，此端内含辅助形成 miRNA 的 Dgcr8 基因) 发现，在脑内视丘(thalamus) 的听觉区中，多巴胺受体蛋白(protein D2 dopamine receptor， Drd2) 的量会随着 miR-228-3p 减少而上升。 Dr. Zakharenko 团队利用突变小鼠确认 Drd2 蛋白质量的上升和视丘听觉区相关，尔后他们也发现在罹患精神分裂症的小鼠(身为小鼠压力这么大？) 脑部，也会有相同的状况。
miR-338-3p 在正常的老鼠中直到成年都维持足够抑制 Drd2 的含量，到后期则开始随着年龄下降；但在 22q11 缺陷老鼠的脑中含量从青少年时期就极低。缺失 22q11 (同时上面的 Dgcr8 基因也一并遗失) 的征状和老化后视丘听觉区 miR-338-3p 量减少非常相似。当 miR-338-3p 量下降，且 Drd2 蛋白上升时，视丘和听觉皮质 (auditory cortex，和幻听相关) 之间的讯号传递就会受阻，使思觉失调症患者产生幻听的现象。若是外加提升补充突变鼠的 miR-228-3p，Drd2 蛋白的量即会下降，并回复使脑神经回路内的讯息沟通，证明 miRNA 亦可发展为抗精神疾病药物。
电影《美丽心灵》 (A Beautiful Mind) 中，约翰.纳什在诺贝尔奖的演讲里，除了致谢他的夫人外，也向那些脑内多年的老友们致意。世界上总许多事情无法抗拒它们的来临，除了对抗以外，与之共存也不啻为一种方式；然现今科学开启脑内分子层次的面相，或许未来面对精神上的困境，可以提供另一种解法。
参考文献：
Han J， Functional Implications of miR-19 in the Migration of Newborn Neurons in the Adult Brain， Neuron. 2016 Jul 6；91(1)：79-89. doi： 10.1016/j.neuron.2016.05.034
https：//www.salk.edu/news-release/small-molecule-keeps-new-adult-neurons-from-straying-may-be-tied-to-schizophrenia/
https：//smallcollation.blogspot.tw/2013/10/induced-pluripotent-stem-cells-ips.html#gsc.tab=0
Li J， MicroRNA-19 triggers epithelial-mesenchymal transition of lung cancer cells accompanied by growth inhibition. Lab Invest. 2015 Sep；95(9)：1056-70.
Role Found for microRNA Molecule in Development of Schizophrenia
MicroRNA May Be the Cause of “Voices” in the Schizophrenic Head
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