什么是好内膜？薄型内膜如何诊断治疗？

正常的子宫内膜为胚胎提供了良好的生长和发育环境，而薄型子宫内膜则如同贫瘠的土壤，难以支持胚胎的生长，导致临床妊娠率和活产率显著降低。那么，什么样的内膜是正常的？薄型子宫内膜又有哪些特征？针对薄型子宫内膜的患者，我们应如何进行有效的干预？

一、子宫内膜的概述

1、什么是子宫内膜？

子宫内膜是女性子宫内壁的一层，是女性生殖器官的一部分。子宫内膜对雌激素和孕激素都起反应，因此可随着性周期发生显著的变化。子宫内膜分为功能层和基底层2层，其中基底层是靠近子宫肌层1/3的内膜，不受卵巢性激素影响，不发生周期性的变化，在月经期和分娩时不会脱落，基底层具有较强的增生和修复的能力，可以产生新的功能层。功能层是指内膜表面2/3的部分，分为致密层和海绵层，受卵巢性激素影响发生周期变化而脱落。

2、子宫内膜的检测与分型

超声是评估子宫形态学特征最重要的影像学检查。

①月经期（月经第1—6日）：由于月经期内膜脱落，宫腔积血，内膜无固定形态，此时内膜测定并无太大意义。

②卵泡早期（月经第7—10日）：此时月经刚干净，是整个周期最薄的时期，可以看到一条线的形状，就是常说的“线状”，此时厚度约2—4mm。

③卵泡中期（月经第11—13日）：随着卵泡发育，雌激素水平逐渐升高，子宫内膜逐渐增厚，内膜厚度约4-8mm，这时B超下可看到明显的“三线征”，外层和中央为强回声线，外层和宫腔中央线间为低回声区或暗区。此时的内膜称为A型内膜，是在卵泡中期出现的正常内膜形态。

④卵泡晚期和排卵期（月经第14—15日）：卵泡发育速度最快，雌激素快速升高，内膜厚度约9—12mm，为均一的中等强回声，宫腔强回声中线断续不清，功能层和基底层界限不明。此时的内膜称为B型内膜。

⑤黄体期（即排卵后到下次月经来潮前）：内膜厚度约10—14mm，为均质强回声，无宫腔中线回声，但轮廓清晰，此时的“三线征”消失。这时的内膜叫作C型内膜。

A、B、C型只是表示内膜的不同形态，并不是对内膜等级的评价。在B超检测中，我们根据不同时间段来判断内膜的类型，如果是在合适的时间段出现相对应的分型，说明内膜是正常的。如果在监测的过程中，卵泡发育和子宫内膜厚度分型出现不协调或形态异常，提示可能出现问题：

• 内膜提早变成B或者C型，提示内膜已提前受到孕激素的影响，卵泡可能已经黄素化。

• 接近月经期内膜仍是A型，提示本周期可能没有排卵。

• 内膜在一个周期中始终表现为C型，提示内膜受损严重。

• 内膜腔线变得间断而不连续，提示内膜粘连或瘢痕。

• 横切面子宫内膜变成分离的两个截面，提示存在纵隔或双角畸形。

• 子宫内膜腔出现团块样不均质形态，提示内膜息肉。

二、什么是薄型子宫内膜（TE）？

目前在临床上，对于薄型子宫内膜并没有统一的定义。根据目前国内外的专家共识，将薄型子宫定义为：①超声检测下，在最大卵泡径线18 mm时子宫内膜厚度（endometrial thickness, EMT）≤8 mm。②鲜胚移植绒促性素（HCG）日或者冻融胚胎移植周期中开始黄体酮之日B超测量EMT＜7 mm。

薄型子宫内膜的临床表现为：月经经量减少、月经稀发、闭经、不孕、复发性流产等。

流行病学研究发现在选择接受辅助生殖的不孕症患者中，TE发生率为2.4%。EMT≤7mm的患者与EMT＞8mm的患者相比，临床妊娠率显著降低且持续妊娠率及活产率呈降低趋势。新鲜周期中当EMT＜8 mm或者冻融周期中EMT＜7mm时，内膜厚度每下降1mm，临床妊娠率和活产率显著下降，流产率显著增加。EMT下降至6mm以下时，胚胎着床率低至29.43%。

薄型子宫内膜可由多种原因和疾病引起，炎症、药物性损伤、医源性损伤均可使子宫内膜变薄。其中避孕药等药物造成的机能性内膜菲薄，停药后多可恢复；反复宫腔操作、子宫内膜结核、子宫动脉栓塞术、宫腔感染和子宫内膜炎等造成的子宫内膜损伤、子宫肌层病变可引起器质性内膜菲薄，部分重度炎症或子宫基底层严重受损者可形成难治性薄型子宫内膜，此外还有一部分原因不明的薄型子宫内膜。

三、薄型子宫内膜如何干预？

1、病因治疗

有明确病因的薄型子宫内膜，根据病因进行治疗。

宫腔粘连：应先行宫腔镜下宫腔粘连松解术，改善宫腔形状，恢复子宫内膜正常蠕动功能，增加血液供应，术后周期性雌孕激素序贯促进内膜生长，如芬吗通、补佳乐+孕激素，防止发生再次粘连。

药物因素造成功能性薄型子宫内膜：停药后先行观察，大多1—3个月可以恢复。

内膜结核：早期、联合、规律、适量、全程用药，抗结核治疗6-10月，复查阴性之后再进行备孕。临床上治疗内膜结核的常用药物有异烟肼、利福平等。

2、雌激素补充治疗

薄型子宫内膜组织中雌激素受体（ER）明显减少，腺体细胞和功能紊乱，生理剂量的雌激素如果不能跟足量的ER结合，内膜生长就会受限。临床上可以使用雌激素补充治疗，目前常用的给药途径有口服和阴道给药。

口服：一般选择雌孕激素序贯疗法，戊酸雌二醇2—6mg，酌情加量维持血清雌二醇（E2）在732pmol/L水平；最长连续用3个月，之后使用孕激素转化内膜。

阴道给药：阴道补充雌激素，如芬吗通等。研究显示，阴道给药生物利用度更高。

长期口服激素类药物会增加静脉血栓风险，且对已损伤内膜基底层的顽固性薄型子宫内膜，雌激素疗效无益。

3、宫腔灌注药物治疗

①粒细胞集落刺激因子（G-CSF）

原理：G-CSF受体在女性的卵泡、子宫内膜细胞、滋养层细胞均有表达，参与生殖发育的诸多环节。G-CSF通过增加PCNA表达促进子宫内膜上皮和间质细胞增殖，促进子宫内膜再生。

研究结果：lsik G等研究发现在薄子宫内膜大鼠模型中，宫内G-CSF灌注可以通过刺激细胞增殖和子宫内膜血管生成来增加子宫内膜厚度。张丽等对64例FET周期中接受宫腔灌注G-CSF治疗的薄型子宫内膜患者进行观察发现，与灌注前和前一周期相比，G-CSF灌注治疗后患者的子宫内膜厚度增加。

但其临床具体应用尚缺多中心、大样本的研究，如宫腔灌注的给药时间及药物用量等国内外还未有一致意见。

②人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）

原理：在辅助生殖技术中，人绒毛膜促性腺激素在分泌期即第15—28天，会作用于患者的子宫内膜HCG受体，促进局部血管再生，从而为胚胎提供良好的生长发育环境。

研究结果：胚胎移植前宫腔内灌注一定浓度的HCG后，其与受体结合能上调白细胞抑制因子（LIF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等的表达，这些细胞因子能改善母胎间的免疫耐受，从而上调子宫内膜的厚度和妊娠结局。

hCG早已在辅助生殖技术中广泛应用，但目前宫腔灌注hCG的治疗方案还处于初步研究阶段，对于薄型子宫内膜的作用有待进一步挖掘。

③富血小板血浆（platelet-rich plasma,PRP）

原理：富血小板血浆从外周静脉通过凝血激活血小板，释放细胞因子和生长因子，包括VEGF、转化生长因子、血小板衍生生长因子和表皮生长因子，被用于医学的各个治疗领域以改善组织再生，还可促进纤维化抑制因子生成，减缓受损子宫内膜的纤维化进程。

研究结果：HOUN Y等对24例难治型薄型子宫内膜患者进行宫腔自体灌注PRP，子宫内膜厚度平均增加了0.6 mm，未见不良反应。

但PRP研究时间尚短，前瞻性研究样本量小，缺乏足够的临床证据资料，未来仍需要更多大规模、高质量的临床试验来明确PRP的安全性和有效性。

④生长激素（growth hormone,GH）

原理：生长激素可以通过作用于人子宫内膜细胞促进增殖和血管形成，并上调接受性相关的分子表达，增加子宫内膜厚度。

研究结果：但近年来研究显示，生长激素在生殖系统中同样发挥重要作用。将93例患者随机分入GH受体组（40例）或常规外源性给予雌激素对照组（53例）进行临床研究。接受GH治疗的患者与对照组相比第3天子宫内膜厚度显著增加（7.87±0.72 vs 6.34±0.86），胚胎着床率也明显提高（24.4%vs 10.5%），临床妊娠率也更高（42.5%vs18.9%）。注射GH后，子宫内膜VEGF、整合素β3（Itg β3）和促生长因子（IGF-1）的表达均在mRNA和蛋白水平上显著上调（P＜0.05）。

4、改善血流灌注治疗

①小剂量阿司匹林：阿司匹林可有效减弱血小板活性，进而预防血栓形成，促进子宫局部血流，提高子宫内膜容受性。易玲等回顾性研究发现阿司匹林可增加子宫内膜及内膜下血流、减低血流阻力，改善子宫内膜形态，提高内膜容受性，提高IUI成功率。

②枸橼酸西地那非：一氧化氮是一种内源性血管扩张剂，枸橼酸西地那非通过释放一氧化氮舒张血管平滑肌，增加血流量，改善局部微循环，且不影响患者卵子质量。但该药可能导致不同程度的视物模糊、面部潮红、头晕和全身发热等不良反应，且其在阴道酸性环境下亲脂性和渗透性欠佳，故在临床中仍未广泛普及。

③维生素E（vitamin E）：维生素E通过清除氧化应激过程中产生的活性氧等自由基，从而减少自由基引起的染色体损伤来发挥抗氧化作用，同时维E还能增加VEGF蛋白的表达促进腺上皮生长和血管发育。

④己酮可可碱（pentoxifylline,PTX）：己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物类的血管扩张药物，可增加体内红细胞的柔韧性，扩张血管，抑制炎症反应，并通过抑制红细胞聚集降低血液黏度，增加氧分压。

维生素E和己酮可可碱两药联用，既提高子宫内膜细胞的携氧能力，又可促进内膜局部血流。ACHARYA S回顾性分析了20例联合应用己酮可可碱和维生素E的薄型子宫内膜患者，平均治疗8.1个月后，14例患者子宫内膜厚度得到改善。

⑤盆底神经肌肉电刺激：盆底仿生物电刺激是一种在临床上依从性较高的治疗方法，其具有安全系数较高且无创的优点；通过电极刺激模拟中枢神经信号使盆底肌肉收缩和舒张，可促进盆底部血液循环，增加内膜及内膜下血流灌注，促进内膜生长。

有研究发现，生物电刺激联合雌激素序贯治疗在增加子宫内膜厚度与降低血流阻力方面表现出明显优势。但仍需要进一步的研究来调查其有效性。

5、其他治疗

①干细胞治疗

原理：干细胞具有多向分化及自我更新的能力，经诱导后可使子宫内膜细胞定向分化与增殖，增加子宫内膜的厚度。

研究结果：薄型子宫内膜患者经干细胞治疗后，子宫内膜组织结构显著改善，腺体数量、子宫内膜厚度及内膜下微血管生成明显增加，纤维化面积减少，子宫内膜容受性和妊娠率有效提高。

从细胞水平而言，干细胞移植在一定程度上突破了传统治疗的局限性，但干细胞的致瘤性风险也不可忽视，当前该领域的研究大多局限于动物研究，如何更好地利用干细胞治疗组织损伤并广泛应用于临床，仍需要不断探索。

②高压氧治疗

有研究在对55例薄型子宫内膜患者加入1～3个周期间断式高压氧治疗后（2个大气压吸30 min，休息5~10 min，再吸30 min，10d 1个周期），发现子宫内膜厚度由（5.5±0.7）mm增加至（8.9±1.1）mm。

其机制因高压氧治疗可以增加子宫内膜组织含氧量，促进细胞增长和侧支循环建立，同时抑制内膜组织中的细菌生长，提高子宫内膜容受性。

其治疗简单方便，但还有待于扩大样本量证实其临床疗效。