社群联播·大咖驾到【复发难治AML主题】

本期通讯总结：陈哲 河北北方学院附属第一医院

讨论一

薛胜利教授对讨论问题的看法：移植前后患者使用靶向药的价值，我觉得的确靶向药越来越多为患者提供了更多的治疗选择，虽然说靶向药限定于特定的场合，比如说维奈克拉说明书上说是年龄大、有合并症的患者，但事实上关于一线患者也在做很多的研究和探索，包括FLT3抑制剂就是说在复发难治起了个头，但事实上在维持治疗当中也有很多的应用推荐，包括指南当中。那么所以说在移植前后价值肯定是在的。在移植前靶向药物的使用，能让患者在移植前获得一个深度的分子学缓解状态，有利于移植疗效更好地发挥。对于移植后就像王教授的最后一张幻灯片说的一样，移植后其实也有很多策略，传统的策略来讲包括DLI、传统表观遗传学调控药物的使用等等，其实这些药都是为了让移植后的这些患者把复发的可能降到最低。靶向药的使用当中，在FLT3阳性的患者当中，索拉非尼、吉瑞替尼等的一些价值都通过临床试验给予了证实。其他的像IDH1、IDH2也在研究当中，初步的数据也是不错的。所以说靶向药的治疗一定会在原来的强化治疗模式下，续接或不续接移植的情况下，一定会加入到这个治疗模式当中，让我们的治疗更加日臻完善，应该会让我们的医生有更好的应用选择。

    但是靶向药也面临使用复发的问题，也就是第一个讨论问题，靶向药复发过后，特别是我们最熟知的BCL-2抑制剂，那么用药过程中出现复发或难治，在MD Anderson发的文章中发生率还是蛮高的，如果说是持续使用的话大概是43%的发生率，而且一旦发生，其实所谓的生存，他们统计的数据unfit的病人只有2.3个月，要差于强化治疗模式下的复发难治。所以说靶向药，特别是目前应用最广泛的BCL-2抑制剂，这个药使用背景下出现的复发较难处理，特别是这些数据得到了更大的支持，包括2023梅奥报道了一组维奈克拉使用背景下出现的复发难治其实在应用包括CV方案再诱导缓解只有33%的ORR率，与我们的探索也非常雷同，也就是说靶向药用后的复发蛮难处理的。那么这种情况下怎么处理呢，可能我们会选择传统的化疗模式来看一看，因为也有学者认为BCL-2抑制剂筛选出来的抗药株可能与BCL-2这个药物作用机理可能有关，BCL-2可能更倾向于幼稚的，那么筛选出来的复发难治更偏向于成熟的，这时传统化疗药物可以去考虑。也可以考虑这个患者是否携带其他额外靶点，这时双靶点治疗也是一个很重要的选择。那么下一步的治疗，原有的靶向药一定要借助传统的不能丢，另外新的药要考虑进来，总而言之通过王教授精彩的病例能够看出来王教授在管理急性髓系白血病患者当中，在坚持传统治疗模式的情况下，把靶向药的使用也整合进去，可以看出的确是让患者获益。

庞爱明教授提问：就维奈克拉在预处理方案中，怎么用您觉得能更好地发挥它的效能，能减少副作用？关于维持治疗其实大家用的剂量疗程都不太一样，有的100mg开始，有的我们患者呢，加100也加不上去，我还有一例患者先50mg用了一周，第二个月到50mg才能够用到两周，在您的经验里边，在移植以后维持治疗的时候，维奈克拉的量怎么调整比较合适。

王福旭教授解答：维奈克拉预处理的时候我们是用了七天的方案，正好是一次400毫克，四七二十八天，一般就是负十天开始到负三天结束。后边会有三天的时间是没有用维奈克拉的，本来这个药半衰期相对也长一些。是开始想，那么后来呢，也看到了，就像庞主任说的关于处理毒性的增加问题，消化道症状是加重，那么消化道症状的加重特别是在跟氟达拉滨一起合用的时候，似乎有感觉，但不确定，还需要更多的资料的总结，再返回头来看一看，最严重的胃肠道反应持续到移植以后的三周，非常长。是不是和它有关系，现在单药的时候没有和氟达拉滨合用的时候呢，好像没有看到么重，合用之后以后会不会加重，以后还得再看。那么后期的移植后的用药确实是个体化的，特征特别明显，但是呢，确实我们要坚持一条原则因为我们更多的维持治疗呢，是为了预防复发，那么不能因为治疗增加太多的副作用。如果看不到疗效，自己的把握是可以的，但是因为疗效看到，同时，因为副作用出现问题的这样模式不让这种情况出现，具体的个体化的剂量调整就非常大，多数的方案也在五天左右阿扎胞苷，一般也在200-300毫克，维奈克拉大概是在200毫克五天，或者是400毫克五天，大概就最大的量，再长的七天到十天左右的病都是有特别明确的基因。或者是复发的指征我会适当拉长，但是后期基本上都会出现血象下降、骨髓抑制。

讨论二

张睿娟教授提问：

问题一：在我们流程图中的，我们讲了不适合强化的和适合强化的，也是我们大家经常很困惑的，我们到底怎么去界定它适合强化还是不适合强化。其实基本上是每个医生心中有一杆秤，当然我们有大的原则去判定，那我就想问一下，我们到底如何去界定它适合还是不适合，有没有更合适的推荐？

问题二：在靶向治疗的时代，我们看到了很多MRD复发的这部分患者，这部分患者的话，因为我们现在的目前的监测也比较及时，这部分患者在您中心，或者您个人认为我们这部分患者MRD如果出现复发，那基于怎样的策略来去指导治疗？

问题三：对于复发难治这部分患者不论你做移植与否，都会面临到问题，但是我们会看到我们作用了一些靶向药以后，比如说维奈克拉，那么对它后续的治疗其实带来更大的治疗困难，你在幻灯片中刚才也讲到了，不论暴露与否，它的os，如果暴露OS更为缩短，那部分患者因为他暴露过维奈克拉和暴露过其他的IDH1、IDH2抑制剂，可能那有一些细胞的筛选，或者是尤其我们中心碰到的一些骨髓抑制的情况，这部分患者的治疗都会比较困难，也想请教您一下，那针对部分患者我们后面的治疗策略又该如何进行选择？

王华锋教授解答：

针对第一个问题：流程图其实我们也加上去了，我们觉得对于临床医生的选择，就像您说的会有相对的先后顺序，那我们觉得就加上去了。对于流程图fit或unfit，以前有历史变迁吧，从最小最少的最前面一点点的，对于移植来讲是fit还是unfit，一个强化和弱的那么慢慢的更新，那我们现在最多的用的2017年版，发在某个杂志上的一个标准，那么对于fit的标准呢，往往是以综合的去考量，主要就结合了年龄，还有合并症，有没有需要治疗的其他疾病，还有脏器的功能，它是有一个标准，国际上其实是在探索的，包括也有17年以后，也有人去修正它，但是我们现在选择的还是17年，那我们在临床实践中，就我们中心而言的话，我们最多考量的一个年龄和合并症的情况，还有就是体能评分，三个我们会更多的去考虑，去判断它是不是一个fit的患者。比如说他有三级以上的脏器功能的不全，那我们就认为它是unfit的。那如果是比如说肺部感染，它是稳定的，不需要治疗的，那么我们觉得它还是相对是fit的，我就大概一个的我们的临床的判断，而它确实有标准，但不是说单纯为你而设的。只是说我们套用了那个标准。

针对第二个问题：对于MRD的复发，其实以前我们不怎么说，那么近五年，近三年我们对于MRD的重视程度就越来越显现了，包括指南中也会去体现。那么MRD阳性了，我们会去怎样的去选择病人，其实会有一些困扰和纠结的，比如说他的分子生物学，就ETO的病人，他的分子生物学跳上来了，你去给他先去做挽救性化疗呢，还是直接去做移植呢？其实这就是问题，而且是我觉得还没有答案的问题。那么如果是我去给他挽救性的化疗，那在这样一个挽救性化疗中，他不仅仅分子学复发了，他甚至血液学都复发了，如果你去做强移呢，我们也知道，对于分子学复发的病人，他去做移植的效果，其实它的生存会比分子学转阴，或者说它是相对比较低水平的，它的os差很多，对于这样的病人的话，我们其实还在实践探索中。如果说病人是晚期复发的病人，我们知道我们吃的准他对前期的治疗方案，如果两年以后才复发，那我们觉得我们可以尝试着用原有有效的方案去给他打一下，让他打到MRD的阴性，或者分子水平上的MRD的阴性，去做移植。但是他是短期复发的病人，那我们要考量一下可能跟移植医生要一起讨论，是在他的预处理方案中去干预呢。还是说，我们是尝试性的去更改它的化疗的方案，去争取给他MRD降到相对最低的水平，是值得商榷的，我们也是目前正在做的一项工作，是要跟移植医生去做我，我个人倾向于在预处理方案中去做一些调整。那么病人还是要尽早的去做移植。

针对第三个问题：对于已经接受过靶向治疗又复发的一群病人其实真的很难，我们也可以看到刚才的数据，其实他就四点几个月。也说，既往接受过靶向治疗，他一旦复发的话，目前还没有非常有效的方案。我觉得还要科技的进步吧，我们还要不断的探索那么新的技术方案，或者是它在克隆演变，也就是说靶向治疗下的耐药，我们其实还还有很多的路要走，以前的耐药不再适合于现在靶向治疗下的一个耐药了。那么，可能靶向治疗一下，他有一些新的，比如免疫组学的一些改变，那要从其他方面，甚至是一些免疫治疗的方案去介入，那么才能使这些已经接受靶向药物治疗的患者他的生存才有所改善。

余国攀教授提问：

问题一：那针对难治复发的定义里面，在我们靶向治疗的时代，病人如果反复的复发，早期没有经过强化疗的，而早期没有强的巩固，

在一年之内复发的病人是否也是属于难治复发的定义？

问题二：在靶向治疗时代，只要缓解，那缓解之后不管有否桥接移植，他的维持治疗的选择，你们中心的经验是怎么样的？

王华锋教授解答：

针对第一个问题：其实我是比较赞同余教授的看法的，那么，其实，虽然说定义的不适合强化了，它用180天作为节点去判断，那么主要是对于疗效产生的去定义的。对于如果已经达到PD的状态，那前面是SD的状态，因为临床试验中会讲究PD的这么过程，那么如果他达到了这么一个PD，那我觉得就应该套用经典的复发难治的这么一个标准，我是比较赞同您的，因为它没有明确的写好，但是我觉得一点应该是可以值得明确的，那么对于些180天的，其实是认为持续在SD的状态，那我们是不是应该判断它为原发耐药，这样的病人需要等待六个cycle或者半年的时间。对于已经出现，我们明显就能知道他在PD的状态下，那么这样的病人就应该根据经典的去定义。

针对第二个问题：其实非常难，我想各个中心都在探索。我们有特殊靶点的当然可以去作用特殊靶点的药去维持，比如说ITD或者是TKD，那我们有吉瑞替尼、索拉非尼，包括你们中心也做了一个三期的临床实验，但是对于如果说没有靶点的，那么我们是不是应该用泛靶点的药物？那我们现在可及的是BCL-2抑制剂，那么有没有价值去维持呢？其实我们也知道这样一个方案其实以前临床实验中去推过的，但是其实是没有结果不了了之，那我想中间肯定是有一些问题的。还是说去用去甲基化药物的维持，那我们也知道只有口服的去甲基化药物，它现在有循证医学的依据。那么我们中心的经验的话，其实我们尝试性的去探索了一些，那么用阿扎，因为我没有口服的去甲基化药物，那用皮下的阿扎，或者用单纯的维奈克拉，或者说用维奈克拉加上阿扎胞苷不同的模式下的去探索，那么我们现在目前有的数据呢？可以小小的分享一下，那么我们发现对OS其实影响不大，无论是用维奈克拉维持还是不用维奈克拉，但是当然是个小样本的，我们还要扩展的去做做。但是对于EFS是有获益的，就说我们用没有明确靶点的用泛靶点的药，无论是去甲基化还是维奈克拉，对于维持的病人他的EFS就说他的生活质量会相对好一些，他不会那么快的复发。但是复发以后他更难，对于那些复发另外的不维持的病人，复发以后还有招，他的OS没有太多的差异。当然这些样本数我们都是20例不到的，也很难说一定是这样结果，但是暂时是我们的一些有趋向性的一些结果吧。

互动问答

问题一：请问各位老师，针对dupMLL阳性的急髓，移植后四个月复发有什么好建议？近期我们医院，有几个MLL阳性的急髓，移植后复发，有些晚期（两年以上）病人，针对这类病人，预处理方案是否需加强，移植后预防早期复发，哪些药较好？

魏辉教授解答：针对MLL阳性的患者那就说关于移植后复发的问题。我觉得现在MLL阳性的患者呢，从既往的治疗上来看呢，就我们的化疗上的其实效果并不理想，那么维奈克拉呢好像也不是特别明显，虽然可以算是有效但也不是说对它很敏感，那现在国际上应该说新的靶向药物MLL抑制剂效果初步的小样本资料非常好，那毒性也是可以接受的，未来非常有希望。那这种患者目前的情况怎么处理，我觉得移植后复发首先还是进行免疫的治疗，免疫治疗并不是简单的CART，因为我们知道移植本身是个免疫治疗。那还是减轻免疫剂，包括进行一些DRI的处理，是移植后复发的问题，那关于预处理的是不是要加强，我觉得可以适当加强。但我个人当然我不做移植了，但我个人觉得对于本身高危组的患者，其实高危组的定义其实对化疗部分敏感，对于这种患者的预处理加强的并不是简单的加用化疗，化疗药的加强，是可以考虑像前面福旭教授加上一些靶向药物来做所谓加强，一旦出现复发以后如果免疫治疗无效，哪些药比较好。其实我觉得对于种移植后复发的患者，其实无论是二次移植还是药物治疗，总体疗效，最终的疗效都不是很理想，我觉得种患者还是最好是做个二代测序去找一些靶点，根据这些靶点选择药物。

问题二：塞利尼索对VEN或阿扎胞苷治疗后复发的AML疗效如何？有没有相关临床研究？

魏辉教授解答：没有，至少没有成系列的这种临床研究，第一个问题呢，疗效如何，我觉得应该不知道，因为没有成系列的研究，但是塞利尼索，现在比较明确的对急性髓系白血病有一定疗效，但是它疗效到底在程度上对哪些患者更有效，跟哪些方案结合或者组合更好，还有待于研究，我觉得第二个问题关于塞利尼索的应用呢，大家可以去讨论去探索。

问题三：MDS EB2移植后9月复发（曾予以阿扎+ven维持三个周期），转为aml，dupMLL阳性，第一次予以HVA+dli，第二次予以阿扎+haag+dli，仍未缓解，骨髓原始细胞30%+，嵌合50%+，血象差其粒细胞0.10，血小板1万，如果考虑对ven耐药，无其他靶向药物，无合适cart可能，塞利尼索联合的方案具体有无推荐？塞利尼索+西达苯胺+硼替佐米是否可以尝试？有无更优选的推荐方案？

魏辉教授解答：我觉得对这种移植后复发前面说了，移植后复发本身就没有特别好的药物，而且患者移植后复发，经过两个疗程的治疗也无效，而且其中还接受了维奈克拉。其实我们可以看到没有有效治疗的方案，移植后复发本身就没有效的治疗方案。第二个维奈克拉治疗，前面讨论过了维奈克拉治疗疗效不好的情况其实也没有有效的治疗方案，对患者其实就没有所谓的更优的推荐方案，那其实也没有可推荐的方案。当然了，我们在实践上的确是可以选择，那种情况下我觉得就像第一个问题或者第二个问题一样其实还是最好，还是做个二代测序，去看看有没有合适的靶点，本身MLL，现在只有MLL抑制剂。对其他的看看，没有其他的靶点可以考虑，但是在种情况下，它还有嵌合。DRI这些减轻免疫剂，我觉得还是要尝试的，说具体的药物选择如果说没有特殊靶点，那我觉得像刚才提到的塞利尼索，或者塞利尼索所加其他本案呢，这些都可以考虑尝试。

总结环节

魏辉教授总结：我就简单做个总结，其实今天应该说，今天讨论的问题是我们广大医生特别关心也是广大医生希望参与的么话题，复发难治急性髓系白血病的治疗。今天内容其实我觉得安排的特别好，首先是病例的讨论，第二个关于指南的解读，既有理论也有实践，都是非常新的内容和方向，因为两个内容好，都重点的讨论了靶向药的应用。也是现在新的一些药物出来以后，大家非常关注，也是非常希望知道的，这里包括我们的一些有靶点的IDH、FLT3，泛靶点的BCL-2抑制剂维奈克拉，因为它是泛靶点的，所有的患者都可以用，那么应该说大家对它的问题也最多，讨论也非常深入，那药物呢，应该说在白血病的，当然它的适应症是老年不适合化疗的患者，但现在在各个阶段都应用，包括复发的指南上也有推荐，那今天也做了很多的经验的分享。那我觉得还是说讨论之后，把心得还是怎么跟我们的临床实践相结合，还希望我们广大医生在临床时间过程中注意积累，把我们的点滴的患者积累成最终的结论，或者是临床经验怎样更多的患者获益。现我就不再做过多的学术内容的总结了。最后也再次感谢我们金老师，还有我们的讲者、讨论嘉宾。最后祝大家在龙年大吉大利。那最后，我们这次会议就圆满结束了，各位专家和我们线上的专家同道，大家再见。