郑大一附院团队研究登Nature子刊！DEB-TACE＋阿帕替尼治疗不可切除肝癌，患者中位PFS提升至7.1个月！

在临床科研中，最常用的3种研究类型是病例对照研究、队列研究和随机对照试验。病例对照研究是回顾性的，从疾病结果出发探究病因，即“从果到因”；队列研究则是前瞻性的，从暴露因素出发观察疾病发生情况，即“从因到果”。两者都不对研究人群进行人为干预；而随机对照试验则不同，它会对研究对象进行人为干预，通过随机分组，比较观察组和实验组人群的结局，以评估干预措施的效果。

近日，来自郑州大学第一附属医院的研究员们在Nature子刊（Signal Transduction and Targeted Therapy）发表了题为“Comparison of drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with apatinib versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized, prospective, multicenter phase III trial”的研究论文，通过一项随机对照、前瞻性、多中心的III期临床研究，发现经动脉药物洗脱微球化疗栓塞术（DEB-TACE）联合药物阿帕替尼相较于单独的DEB-TACE，能显著改善不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的无进展生存期（PFS），且安全性良好。

一、研究背景

原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是第三大致死性恶性肿瘤。其中肝细胞癌（HCC）占比高达70％-90%。由于HCC常在晚期才被发现，且肿瘤不可切除、存在治疗选择受限、预后不良等问题。并且对于uHCC，常规经动脉化疗栓塞（cTACE）虽有一定疗效，但容易引起复发和肿瘤转移。所以，联合分子靶向药物成为了新的研究热点。

阿帕替尼则是一种选择性靶向VEGF受体-2的分子靶向药物，与TACE具有协同作用。而近年来，药物洗脱微球（DEBs）作为TACE中的创新药物输送系统，通过提高肿瘤内药物浓度和暴露量、增强抗肿瘤活性、降低系统性细胞毒性等优点，逐渐取代cTACE。

目前关于DEB-TACE联合阿帕替尼治疗HCC的疗效和安全性的研究有限。本项临床研究旨在评估DEB-TACE+阿帕替尼与单独DEB-TACE治疗在不适合消融手术的uHCC患者中，其疗效和安全性，以期为uHCC患者提供更有效的治疗方案。

二、研究思路方法与结论

1.参与者人口统计和肿瘤反应

研究员们分析了2021年1月1日至2022年6月30日期间，中国12家医院243名uHCC患者的临床资料，并被1:1 进行随机分组。分为：

• 疗效分析集：DEB-TACE组（121名患者）和DEB-TACE+阿帕替尼组（122名患者）；

• 安全性分析集：DEB-TACE组（115名患者）和DEB-TACE+阿帕替尼组（113名患者）。

DEB-TACE组患者接受标准化的DEB-TACE治疗，通过肝动脉化疗栓塞术，使用含有40-60 mg阿霉素或表阿霉素的CalliSpheres微球（100-300或300-500 μm大小）注射到肿瘤供血动脉中。在不完全栓塞的情况下，还可以使用350-560 μm的聚乙二醇（PVA）颗粒或300-500 μm的微球作为补充。DEB-TACE治疗后，患者接受3-5天的肝脏保护和症状治疗，以管理栓塞综合征的症状。

DEB-TACE+阿帕替尼组患者在DEB-TACE治疗后3-5天开始口服阿帕替尼，初始剂量为每天500 mg。在随后的TACE治疗前3天停止阿帕替尼治疗。如果患者出现3级或以上的不良事件，阿帕替尼剂量可减至每天250 mg，或者暂停给药，最长暂停期为2周，最多暂停两次。如果症状治疗无法缓解不良事件，则考虑停止阿帕替尼治疗。能够耐受250 mg或500 mg剂量的阿帕替尼的患者继续接受治疗，直到肿瘤进展、不耐受或死亡。

根据改良的实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）标准，研究员分析发现，接受DEB-TACE+阿帕替尼治疗的病例的客观缓解率（ORR）（56.6% vs. 38.8%）和疾病控制率（DCR）（89.3% vs. 80.2%）明显高于DEB-TACE组（p<0.001）。

研究流程图

2.生存和疾病进展

截至2023年7月1日，DEB-TACE组患者的中位随访时间为24.3个月，DEB-TACE+阿帕替尼组患者为23.9个月；共134名参与者死亡（DEB-TACE组79名，DEB-TACE+阿帕替尼组55名）。

在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的分析中，DEB-TACE+阿帕替尼组表现出显著的优势。

总体来看，DEB-TACE+阿帕替尼组患者的中位（OS）为23.3个月，显著高于DEB-TACE组的18.9个月（p<0.001）。对于巴塞罗那（BCLC）分期B期患者，联合治疗组患者中位OS（28.4个月）显著优于DEB-TACE组患者的24.2个月（p = 0.034）。而BCLC C期患者中，DEB-TACE+阿帕替尼组的中位OS也优于单一治疗组（19.5个月 vs. 17.7个月，p=0.012）。

同样，在PFS方面，联合治疗组患者的中位PFS为7.1个月，明显优于DEB-TACE组的5.2个月（p<0.001）。在BCLC B期和C期患者中，DEB-TACE+阿帕替尼组的PFS分别为8.4个月和6.6个月，均显著高于DEB-TACE组（6.0个月和4.9个月，p<0.001和p=0.018）。这些数据表明，阿帕替尼的联合使用显著延长了患者的生存期并有效延缓疾病进展。

进一步分析显示，DEB-TACE＋阿帕替尼组的1年生存率显著高于DEB-TACE组（86.1% vs. 71.9%，p<0.05）。

除了生存期和PFS的改善，联合治疗还在控制肿瘤扩展方面显示出一定优势。尽管两组在诊断时的肺转移发生率相似（分别为14.2%和14.9%，p=0.834），但随着治疗的进展，DEB-TACE+阿帕替尼组患者出现新肺转移的比例显著低于DEB-TACE组（9/105 vs. 20/103，p=0.024）。这表明，阿帕替尼通过抑制肿瘤的血管生成，可能在减少新肺转移的发生上起到了关键作用。此外，联合治疗也显著减少了肝动脉分支的参与率，第二次或后续DEB-TACE治疗中，DEB-TACE+阿帕替尼组的肝动脉分支参与率为5.8%，显著低于DEB-TACE组的14.8%（p=0.021）。这一结果进一步支持了阿帕替尼在抗肿瘤扩展方面的潜力。

值得一提的是，在具有肝静脉肿瘤栓塞的患者中，DEB-TACE+阿帕替尼组的ORR为44.4%，显著高于DEB-TACE组的20.0%（p=0.022）。这一点表明，阿帕替尼可能对特定患者群体（如肝静脉肿瘤栓塞的患者）有更好的治疗效果，进一步提升了联合治疗的临床价值。

所有患者 （a、b） 和 BCLC B （c、d） 和 BCLC C （e、f） 病变病例两组总生存期 （a、c和e） 和无进展生存期 （b、d 和f） 估计的Kaplan-Meier曲线

3.安全性

接下来，研究员进行安全性分析发现，尽管阿帕替尼联合治疗组出现了一些副作用，但这些副作用普遍可控，且未导致治疗中断或严重的并发症。

首先，关于DEB-TACE治疗相关的常见不良事件，研究发现两组之间没有显著差异。无论是在DEB-TACE单独治疗组还是在联合治疗组，发热、疼痛、消化道反应、恶心、呕吐、新发腹水和肝脓肿等副作用的发生率相似。这表明，DEB-TACE治疗本身的安全性在两组间保持一致。

然而，在第二次DEB-TACE治疗过程中，联合治疗组出现了较高的肝动脉变薄和肝动脉痉挛发生率。具体而言，肝动脉变薄的发生率在DEB-TACE+阿帕替尼组为34.5%，显著高于单独治疗组的21.7%（p=0.004）。

此外，虽然肝脓肿在两组中均有出现，且各有5名患者发生，但所有患者均未因肝脓肿或相关并发症死亡。引流治疗后，大多数患者的症状得到了缓解，这表明即使发生这些并发症，通过及时的医学干预也能有效控制。

在阿帕替尼相关的不良事件方面，最常见的副作用包括高血压（43.4%）、手足综合症（40.7%）、疲劳（37.2%）和腹泻（22.1%）。这些副作用在靶向治疗中较为常见，但研究中强调，未出现阿帕替尼治疗中断，且没有报告任何5级严重不良事件（即致命性或导致重大健康问题的事件）。这表明，虽然阿帕替尼可能导致一定的副作用，但这些副作用是可管理的，并未严重影响治疗的持续性或患者的整体预后。

关于肝肾功能变化的分析，数据表明，尽管两组在ALT、总胆红素和血尿素氮方面没有显著差异，但在其他几个关键指标上，DEB-TACE+阿帕替尼组显示出一些有利的结果。具体来说，DEB-TACE+阿帕替尼组在1个月时的AST水平显著低于DEB-TACE组（67.68±53.98 vs. 85.02±66.68 U/L，P=0.027），这一点可能反映了阿帕替尼对肝脏的某种保护作用。

另外，DEB-TACE+阿帕替尼组的白蛋白水平显著高于DEB-TACE组（34.17±10.67 vs. 28.13±13.73 g/L，P<0.001），表明联合治疗可能有助于维持肝脏的合成功能。肾功能方面，DEB-TACE + 阿帕替尼组在3个月时的血清肌酐水平显著低于DEB-TACE组（51.23±26.59 vs. 59.94±25.14 µmol/L，P=0.011），这可能提示阿帕替尼对肾脏功能有一定的保护作用。

三、小结

这项随机对照、前瞻性、多中心（中国12个中心）的III期临床研究成果，比较了DEB-TACE联合阿帕替尼与DEB-TACE单药治疗uHCC患者的效果。主要终点是PFS，次要终点包括OS、ORR、疾病控制率（DCR）和治疗相关不良事件（TRAE）。243例患者被随机分组，结果显示，DEB-TACE+阿帕替尼组的中位PFS（7.1个月）和OS（23.3个月）均显著优于DEB-TACE组（分别为5.2个月和18.9个月）。同时，DEB-TACE+阿帕替尼组的ORR（56.6%）和DCR（89.3%）也高于DEB-TACE组（分别为38.8%和80.2%）。DEB-TACE+阿帕替尼组在第二阶段肝动脉变细和痉挛的发生率升高，除此之外，大多数TRAE轻微可控。阿帕替尼相关TRAE主要包括高血压、手足综合征、疲劳和腹泻。综上，与单独使用DEB-TACE相比，DEB-TACE联合阿帕替尼在uHCC患者中表现出更佳的PFS，并具有安全性和耐受性。DEB-TACE联合阿帕替尼有望成为治疗uHCC患者的一种可行的新疗法。

参考来源：

Duan X, Li H, Kuang D, et al. Comparison of drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with apatinib versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized, prospective, multicenter phase III trial. Signal Transduct Target Ther. 2024 Nov 13;9(1):304.