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Mol Cancer:重庆大学徐波等团队合作研究表明ZDHHC20介导的S-棕榈酰化脂肪酸合成酶(FASN)促进肝癌的发生

57分钟前 iNature iNature 发表于陕西省

该研究结果证明了ZDHHC20在促进肝癌发生中的关键作用,以及蛋白质棕榈酰化和泛素化修饰相互限制模式的机制。

蛋白棕榈酰化是一种可逆的脂肪酰基修饰,在多种生理过程中起重要作用。棕榈酰化失调通常与癌症的形成有关。S-棕榈酰化棕榈酰转移酶如何参与肝细胞癌(HCC)的发生和发展在很大程度上是未知的。

2024年12月19日,重庆大学徐波,复旦大学Xiao Mingming共同通讯在Molecular Cancer 在线发表题为ZDHHC20 mediated S-palmitoylation of fatty acid synthase (FASN) promotes hepatocarcinogenesis的研究论文。该研究结果证明了ZDHHC20在促进肝癌发生中的关键作用,以及蛋白质棕榈酰化和泛素化修饰相互限制模式的机制。

研究采用化学致癌物二乙基亚硝胺(DEN)诱导和DEN联合CCl4肝癌模型,以锌指DHHC型棕榈酰转移酶20 (ZDHHC20)敲除小鼠为实验对象,探讨ZDHHC20在HCC肿瘤发生中的作用。通过棕榈酰化液相色谱-质谱法、酰基-生物素交换法、共免疫沉淀法、泛素化法、蛋白质半衰期法和免疫荧光显微镜等方法探讨ZDHHC20在HCC中的下游调控因子及其作用机制。在体内敲除ZDHHC20可显著降低两种HCC小鼠模型中化学制剂诱导的肝癌发生。发现97个具有123个半胱氨酸位点的蛋白以依赖ZDHHC20的方式棕榈酰化。其中,脂肪酸合成酶(FASN)在1471和1881半胱氨酸位点被ZDHHC20棕榈酰化。基因敲除或药物抑制ZDHHC20,以及FASN关键半胱氨酸位点(C1471S/C1881S)的突变加速了FASN的降解。此外,ZDHHC20介导的FASN棕榈酰化通过E3泛素连接酶复合物SNX8-TRIM28与泛素-蛋白酶体途径竞争。

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蛋白质翻译后修饰(PTMs)是对翻译后的蛋白质氨基酸残基进行化学修饰,以调节蛋白质的活性、定位、折叠以及蛋白质与其他生物大分子之间的相互作用。迄今为止,已经发现了数百种PTMs,包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化和酰化。其中,蛋白棕榈酰化是一种酰化修饰,具有动态可逆特性。S-棕榈酰化是棕榈酰化的主要类型,是指16碳脂肪酸通过硫酯键与半胱氨酸巯基连接,从而影响蛋白质的结构、定位、稳定性、成熟、运输以及调节膜受体、离子通道等(病理)生理过程的功能。在哺乳动物细胞中,S-棕榈酰化是由23个锌指天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸(ZDHHC)蛋白酰基转移酶(PATs)家族介导的。越来越多的研究表明,S-棕榈酰化的改变与肿瘤密切相关。数百种蛋白质已被证实为棕榈酰化底物,它们是许多疾病特别是神经系统疾病和癌症发展的关键驱动因素。例如,ZDHHC7和ZDHHC21通过介导ERα的棕榈酰化在乳腺癌细胞的增殖中发挥重要作用。ZDHHC18和ZDHHC23在胶质瘤细胞中表达上调,并通过介导原癌基因BMI1棕榈酰化促进胶质瘤在肿瘤微环境中的存活。ZDHHC5催化的棕榈酰化可能与p53突变的不良预后有关。

肝细胞癌(HCC)是最具侵袭性和主要类型的原发性肝癌,由于其复杂的发病机制和有限的诊断工具和治疗方法,全球发病率和病死率很高。HCC的发生主要是由肝损伤、反复炎症、肝纤维化和代偿性肝细胞增殖的反复循环引起的。尽管近年来在HCC的病理生理机制和治疗方面取得了进展,但治疗效果仍然不足,总体预后仍不满意。因此,阐明肝癌发生的分子背景将为HCC的早期筛查生物标志物和有效治疗靶点提供见解。许多研究表明,HCC的发生、转移和侵袭与PTM活性异常密切相关。例如,蛋白激酶c - δ (PKCδ)激活胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R),细胞外调节蛋白激酶1/2 (ERK1/2)活性增强以加速HCC的生长。然而,S-棕榈酰化在HCC中的特性目前尚不清楚,彻底探索关键的ZDHHC家族和关键底物是必要的。

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研究的总体过程和机理的示意图(图源自Molecular Cancer 

ZDHHC20是ZDHHC家族的一员,已报道在不同的生理过程中发挥作用。2018年,Rana等人分析了ZDHHC20的三维结构,确认了其在棕榈酰化修饰过程中的两个活性位点。ZDHHC20在多种肿瘤中高表达,抑制其活性可以达到治疗癌症的目的。乳腺癌和肺癌的研究表明,表皮生长因子受体(EGFR)被ZDHHC20棕榈酰化,通过抑制ZDHHC20阻断EGFR棕榈酰化可能抑制KRAS突变体原发性肺腺癌的形成。然而,在黑色素瘤中,ZDHHC20被发现介导黑色素瘤细胞粘附分子(MCAM)棕榈酰化,促进极化定位和细胞侵袭。同样,一些研究发现了ZDHHC20的许多底物,包括YTHDF3、NCAM1和VAMP7,它们的棕榈酰化可以促进胰腺癌的进展和转移。有小组研究了ZDHHC20在肝细胞癌(LIHC)转移和凋亡中的作用,提出ZDHHC20在LIHC中具有显著的临床和免疫相关性。

致癌信号与脂质代谢相互整合、相互调节,促进癌细胞的生长、存活、增殖、迁移、侵袭和转移。脂肪酸合成酶(FASN)是哺乳动物体内合成内源性脂肪酸的必需酶。酶活性的异常或FASN的异常表达对肿瘤细胞的存活起着重要作用,它可以提供肿瘤细胞存活所需的能量和结构物质。最近的研究探索了PTM对FASN表达和蛋白水平的影响,证明FASN是许多与脂质代谢相关的疾病(如肥胖、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和HCC)的治疗靶点。先前的研究已经有力地证明了乙酰辅酶A羧化酶(ACC) /FASN轴在肝癌发生中起着至关重要的作用。从药理学上阻断FASN可能成为一种新的有效的HCC治疗策略。FASN的许多PTMs已被确定,如泛素化、SUMOylation和乙酰化。其中,泛素化是调控FASN蛋白水平的重要途径。FASN的降解受E3连接酶TRIM28调控。有研究发现分类连接蛋白8 (SNX8)通过募集TRIM28并增强TRIM28-FASN相互作用介导FASN蛋白降解,从而成为NAFLD的关键抑制因子。由此可见,涉及FASN的信号通路对肝脏疾病的生物学过程和活动具有不可替代的影响。进一步探索FASN的肿瘤特异性调控有助于探索新的癌症治疗机会。

研究证明了小鼠中ZDHHC20敲除导致化学诱导的肝癌发生减少。FASN在胱氨酸1471和1881残基上被ZDHHC20 S-棕榈酰化,通过阻断SNX8-TRIM28复合物诱导的FASN泛素-蛋白酶体相关降解促进其稳定。在小鼠模型中,干扰ZDHHC20介导的FASN棕榈酰化可减轻HCC的形成,表明ZDHHC20在HCC的发生和发展中起重要作用。这些发现也表明,ZDHHC20可能是治疗HCC的一个有希望的生物标志物和治疗靶点。

参考消息:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02195-5

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    21小时前 梅斯管理员 来自陕西省

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