Science：基于机制设计出特异性靶向于耐药性胶质瘤的药物，有望攻克胶质瘤

美国耶鲁大学Seth B. Herzon团队报道了选择性靶向耐药胶质瘤药物基于机制的设计。相关研究成果发表在2022年7月29日出版的国际知名学术期刊《科学》。这种策略可以为神经胶质瘤的新疗法铺平道路，并作为开发利用特定 DNA 修复缺陷对抗耐药性肿瘤的药物提供基础。

神经胶质瘤是一种在我们身体的神经胶质细胞中形成的肿瘤。它们执行支持、调节、分泌和保护功能，并在记忆形成过程中发挥重要作用。胶质母细胞瘤影响大脑和脊髓，被称为最具侵袭性的脑癌。

胶质母细胞瘤是最常见的恶性脑肿瘤。它的侵略很快，以至于每 20 名患者中只有 1 名可以在确诊后存活五年。就算用手术、放疗和常规化疗之后，患者的平均生存时间也只有 14 个月左右。

目前，这种疾病的治疗包括放射治疗和化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 的组合。但目前有个问题，许多患者对药物表现出耐药性，因此需要一种更简单的胶质母细胞瘤治疗方法。

大约一半的胶质母细胞瘤和超过三分之二的II级和III级胶质瘤缺乏DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）。MGMT缺陷型肿瘤最初对DNA甲基化剂替莫唑胺（TMZ）有反应，但经常通过失配修复（MMR）途径获得耐药性。

研究人员报告了通过在MGMT沉默肿瘤中诱导MMR非依赖性细胞选择性杀伤来克服这种耐药机制的药物的开发。这些药物沉积动态DNA损伤，可通过MGMT逆转，但在MGMT缺陷环境中缓慢演变为链间交联，导致MMR非依赖性细胞死亡，在体外和体内毒性较低。该发现可能会为胶质瘤带来新的治疗方法，并可能代表一种新的范式，用于设计利用特定DNA修复缺陷的化疗药物。

原始出处：

Lin K, Gueble SE, Sundaram RK, Huseman ED, Bindra RS, Herzon SB.Mechanism-based design of agents that selectively target drug-resistant glioma.Science. 2022 Jul 29;377(6605):502-511. doi: 10.1126/science.abn7570