肿瘤最初是如何形成的？

近日，国内研究团队合作在《Nature》发表了题为：Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution 的研究成果，首次揭示了早期肿瘤多克隆起源的普遍性，还阐明了从多克隆到单克隆转变的演变模式。这一发现不仅为肿瘤的早期发生机制提供了新的视角，同时也为癌症的精准早筛和干预提出了新的思路。

▲论文截图

肿瘤的起源

传统观念认为，癌症往往起源于一个发生突变的祖细胞，这个细胞在分裂过程中不断积累突变，其中一些突变有助于癌细胞的存活，这一过程被称为“癌症克隆演变”。经过多次克隆扩增和自然选择，最终形成恶性肿瘤。然而，随着科学研究的深入，这一观念正在受到挑战。

上世纪90年代，科学家们利用体细胞遗传标记技术发现，某些肿瘤的早期病变并非源自单个细胞，而是由多个独立突变的细胞共同启动，这一发现被称为“多克隆起源”。然而，随着癌症基因组学的发展，越来越多的基因组学数据似乎更倾向于支持肿瘤的单克隆起源，使得“多克隆起源”这一观点一度被忽视。

而最新的研究揭示了更为复杂的肿瘤演化图景。胡政团队及其合作者通过小鼠模型、高分辨率细胞谱系示踪、单细胞转录组测序以及人群队列样本的基因组测序，对早期肠癌病变中的克隆结构和细胞相互作用机制进行了深入探索。他们发现，早期肠癌的演化过程并非简单的单克隆起源，而是经历了从多克隆到单克隆的转变。

这一发现得益于DNA测序和遗传谱系示踪等技术的快速发展，这些技术为我们深入认识肿瘤生物学、克隆异质性和演化机制提供了有力工具。研究团队利用这些技术，构建了炎症诱导肠癌模型和多发性息肉模型，观察了肿瘤发生过程中不同细胞克隆的动态变化。他们发现，在早期多克隆肿瘤中，肿瘤细胞之间存在频繁的细胞间通信，这些通信增强了肿瘤细胞在早期阶段的生存能力。随着时间的推移，一些多克隆群体逐渐消失，最终只剩下一个主导克隆，形成单克隆肿瘤。

▲论文示意图：孔雀羽毛颜色从多彩逐渐向单一转变，表达了肿瘤细胞从多克隆状态逐渐向单克隆状态演化的过程。

单克隆肿瘤表现出更高的基因组不稳定性和恶性程度，这意味着从多克隆到单克隆的转变可能是肿瘤从“温和”走向“凶恶”的关键一步。为验证这一结论，研究团队收集了107例未经治疗的散发性息肉和伴有结直肠癌患者的样本进行分析，发现大约30%的人类肠息肉细胞是多克隆的，且恶性程度较低；而肠道肿瘤则大多由单克隆的癌细胞组成，恶性程度更高。

▲早期肿瘤的多克隆起源和多克隆-单克隆演化模型

早期筛查和靶向干预新策略

总体而言，这一发现为理解肿瘤起源提供了新的概念框架，并提出了通过靶向细胞间通讯来实现早期干预的肿瘤预防新策略。基于上述结果，研究团队提出了早期肿瘤发生过程中多克隆-单克隆转换的新模式，并强调了这一过程中特定基因组和微环境变化以及细胞间相互作用的重要性。

这些发现不仅为肿瘤起源的研究开辟了新的领域，也为精准医学的发展提供了新的思路。通过更深层次的分子分析，我们可以识别肿瘤的多克隆特性，并根据不同的克隆类型定制个性化治疗方案，从而为患者带来更好的治疗效果。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08133-1