神经肌肉阻滞剂在重度ARDS中的作用:利还是弊?

1 背景

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）具有低氧血症和双侧肺泡浸润双重特征，Ashbaugh早在1967年就对其进行了描述。多年过去了，ARDS的通气策略经历重大的改进。使用小潮气量肺保护通气策略可能是减少呼吸机相关性肺损伤（VILI）的关键干预措施之一。

2 神经肌肉阻滞剂的益处

使用神经肌肉阻滞剂(NMBs)有助于肺保护性通气策略的实施。强烈的自主呼吸可通过多种机制导致肺损伤恶化。不管是自主呼吸驱动还是呼吸机交付潮气量驱动所产生的跨肺压变化，都是极易引起肺损伤的因素。在正常的肺中，呼吸时胸腔内压的变化是均匀地传递的。然而，发生肺损伤后，胸腔内压的传递变得不均匀。肺的重力依赖区与膈肌有密切的接触。当膈肌在强烈的自主呼吸努力中有力地收缩时，作于肺部重力依赖区域的负压明显增大。胸腔内负压的不均匀分配，产生了“气体摆动”现象，导致气体从非重力依赖区向重力依赖区流动。气体在肺内的流动导致肺重力依赖区损伤，是ARDS的特征之一。因此，消除强烈的自主呼吸，可能有助于防止肺损伤的恶化。

一些患者在呼吸机控制的呼吸周期吸气末会有自主呼吸触发，这种现象称为“反向触发”，导致人-机不同步。在已经损伤的肺中，人-机不同步的害处远超过使用NMBs带来的影响。此外，已证实使用NMBs可改善氧合、减少炎症介质的释放。自主呼吸消除后，减少了呼吸做功、消除了静息肌张力，还可能降低氧耗。而且，改善人-机同步，可使潮气量和通气压力的滴定更为安全和精确。

3 神经肌肉阻滞剂可能带来的危害

在重症患者当中，ICU获得性肌无力越来越受到关注。因此，NMBs的恰当使用就显得至关重要。对脓毒症和哮喘患者的研究表明，接受了NMBs治疗，骨骼肌功能障碍相关发病率增加。然而，NMBs和功能转归相关的直接因果关系尚未得到证实。皮质类固醇，通常与NMBs联合使用，也与ICU获得性肌无力的原因有关。Fan团队对急性肺损伤幸存者的肌无力和健康相关的生活质量进行了流行病学研究。他们观察到，在研究期间，骨骼肌无力与NMBs和皮质类固醇的累积剂量无关。与顺阿曲库铵相比，使用维库溴铵和阿曲库铵等较老的NMBs，ICU获得性虚弱相对更常见。与阿曲库铵不同，顺阿曲库铵不会导致组胺释放和低血压。此外，它还可以减少肺部和全身炎症细胞因子的释放，减轻肺损伤。

其他与NMBs引起的长期不活动相关的并发症有：深静脉血栓形成和眼部并发症（如：角膜干燥、瘢痕形成和溃疡形成）。如果在使用NMBs期间没有进行充分的镇静，保持患者清醒可能是一个严重的问题。使用双频指数持续监测意识水平可能有助于早期识别患者清醒状态。IgE介导的过敏反应是NMBs使用的一种罕见并发症，琥珀酰胆碱和罗库溴铵最常见。图1总结了使用NMB可能带来的好处和危害。

图1. 神经肌肉阻滞剂可能带来的好处和危害

4 ARDS治疗中使用神经肌肉阻滞剂的证据

需要有创机械通气的ARDS患者常常接受了NMBs治疗。LUNG-SAFE是一项国际观察性研究，发现在需要有创机械通气的ARDS患者中，接受NMBs治疗的占21.7%。一些随机对照试验(RCTs)已经阐明了NMBs治疗ARDS的有效性(见表1)。

表1. 评估NMBs在ARDS治疗中的有效性的RCTs

在一项早期的随机对照试验中，纳入了56名PaO2/FiO2比值小于150 mmHg、PEEP≥5 cmH2O的ARDS患者，随机分组，干预组接受顺阿曲库铵，在推注负荷剂量后，然后持续输注，对照组给与安慰剂治疗。随机分组后对气体交换情况进行120小时的追踪。接受顺阿曲库铵治疗的患者 48、96和120小时的PaO2/FiO2比值有显著改善；PEEP水平也显著降低。这项研究表明，在早期ARDS中使用NMBs可以改善气体交换并降低PEEP的需求水平。

NMBs的使用是否会减轻ARDS患者的肺部和全身炎症反应？在一项法国的多中心研究中，纳入了36名ARDS患者，呼气末正压≥5 cmH2O且PaO2/FiO2比值≤200。患者在ARDS发病48小时内被随机分配接受顺阿曲库铵治疗（负荷剂量后持续输注），或等效安慰剂治疗。两组患者均实施肺保护性通气策略，给予4–8 mL/kg（理想体重）的潮气量，平台压≤30 cmH2O。在随机分组前和分组48小时后测定血清和支气管肺泡液中肿瘤坏死因子α、IL-1、IL-6和IL-8的水平。在最初的48小时内，早期顺阿曲库铵给药可使肺部和全身促炎细胞因子水平显著降低。此外，在接受顺阿曲库铵治疗的患者中，PaO2/FiO2比值有显著性改善。

ACURASYS试验是一项针对重度ARDS患者的多中心随机对照试验，患者具有以下特征，在PEEP≥5 cmH2O时，PaO2/FiO2比值小于150 mmHg。178例患者接受顺阿曲库铵治疗，在推注负荷剂量后持续输注，162例患者接受安慰剂治疗。采用肺保护性通气策略，潮气量为6-8 mL/kg（理想体重）。顺阿曲库铵在ARDS发病48小时内给药，并持续48小时。两组之间在90天的总体住院死亡率上没有显著差异（顺阿曲库铵组31.6% vs. 安慰剂组40.7%，p=0.08）。在校正基线PaO2/FiO2比值、平台压和简化急性生理学II评分（SAPS）后的分析中，顺阿曲库铵组的90天死亡率显著降低（HR，0.68；95%CI，0.48-0.98；p=0.04）。顺阿曲库铵组给药后28天和90天的非机械通气天数也显著增加。两组间的ICU获得性虚弱的发生率相似。

ROSE试验由美国国家心肺血液研究所PETAL临床试验网络在美国进行的多个中心研究。纳入的是重症ARDS患者，在PEEP>8cmH2O，PaO2/FiO2比值<150mmHg。研究登记在发病后1周内进行。在干预组中，推注负荷量顺阿曲库铵后再给予持续推注维持给药，然后保持深度镇静（Ramsay镇静评分：6）。在对照组中，给予浅镇静，滴定Ramsay镇静评分2-3。两组均采用肺保护性通气策略。在1006例患者入组后的第二次中期分析中，该研究因无效而终止。主要研究终点，90天全因住院死亡率两组之间并没有差异（干预组42.5% vs.对照组 42.8%; p = 0.93）。次要终点也没有显著差异，包括28天死亡率、28天非机械通气天数或非ICU住院天数以及ICU获得性虚弱发生率。两组之间的28天非住院天数和长期生活质量也保持相似。

ROSE试验因无效而提前终止，尽管没有预先指定终止规则，导致研究动力不足。俯卧位通气已被确定可以改善重度ARDS患者的死亡率。在ROSE试验中，只有16%的患者进行了俯卧通气，而在ACURASYS试验中，这一比例为50%，这可能会影响结果。ROSE试验中使用更高水平的PEEP，可能减轻了跨肺压的潜在伤害性波动，提供了肺保护作用。此外，4848名接受筛查的患者中有655人已经接受了NMBs治疗，因此被排除在研究之外。与ACURASYS试验相反，ROSE试验是非盲的，这可能导致了偏倚。

要点

神经肌肉阻滞剂治疗ARDS的公认好处有：消除人-机不同步，防止强烈自主呼吸引起的肺损伤恶化，减少肺部和全身炎症反应，以及改善动脉氧合。

潜在的优势可能会被较高的神经肌肉无力发生率、长期制动的相关并发症、以及需要深镇静来预防患者清醒这些缺点所抵销。

早期应用神经肌肉阻滞剂治疗ARDS已证明可以使PaO2/FiO2比值持续改善。

从目前可用的证据来看，NMBs的使用对临床结果（包括死亡率）的影响仍不确定。

然而，在重度ARDS患者中，早期给予NMBs可能具有重要的作用，即：可以实现肺部保护性通气，减少人-机不同步，允许俯卧位通气，并减轻动脉低氧血症。不用说，以患者为中心的方法对于指导重度ARDS机械通气患者适当使用NMBs至关重要。