ASCO 2012：晚期NSCLC一线治疗模式的多种选择
2012-07-06 卢秀玲 中国医学论坛报
作者：复旦大学附属肿瘤医院 常建华 分子生物学的进展使研究者及临床医师对非小细胞肺癌（NSCLC）的认识从传统的病理分型过渡到了分子分型，表皮生长因子受体（EGFR）突变基因的发现及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的出现，改变了含铂双药一统天下的局面。目前晚期NSCLC一线治疗可
作者：复旦大学附属肿瘤医院 常建华
分子生物学的进展使研究者及临床医师对非小细胞肺癌（NSCLC）的认识从传统的病理分型过渡到了分子分型，表皮生长因子受体（EGFR）突变基因的发现及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的出现，改变了含铂双药一统天下的局面。目前晚期NSCLC一线治疗可依据EGFR状态分为突变型、野生型及突变状态未知型三种情况，并可据此选择治疗方案。
2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥刚刚落下帷幕，肺癌领域报道了多项重要研究结果，许多研究涉及到靶向药物在晚期NSCLC一线治疗中的作用，对晚期NSCLC治疗模式也进行了非常有意义的探索。
EGFR突变患者：EGFR-TKI应成为一线治疗选择
日本的WJTOG3405、NEJSG002及欧美的EURTAC等研究结果已证实，厄洛替尼或吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者比传统化疗能显著延长无进展生存期（PFS）和改善生活质量，但对于总生存期（OS）而言以上研究均未显示EGFR-TKI和化疗相比有显著性差异。
首项在亚洲EGFR突变人群中开展的厄洛替尼一线治疗晚期NSCLC患者的OPTIMAL研究在本届ASCO年会上也公布了OS数据。结果显示厄洛替尼组与化疗组对EGFR突变患者的OS相似（22.69个月对28.5个月，P=0.6915），这可能与一线治疗进展后的交叉治疗有关。根据总体治疗的分析显示，既接受过厄洛替尼又曾经化疗过的患者具有更长的OS，达30.39个月，明显长于仅接受化疗（11.7个月）或仅接受厄洛替尼治疗者（20.67个月），提示厄洛替尼是OS改善的重要促进因素。研究者认为，鉴于OPTIMAL研究中厄洛替尼对EGFR突变晚期NSCLC患者在PFS、生活质量和耐受性等方面的临床优势，认为其应成为此类患者的一线治疗选择。
思考：毋庸置疑，EGFR突变是EGFR-TKI疗效的有效预测分子标志物。对于EGFR突变患者，大量研究显示EGFR-TKI比化疗可明显改善晚期NSCLC患者的PFS，但鉴于多数研究未对后续治疗进行干预，目前的研究尚未显示OS在两者之间有显著性差异。因此，EGFR突变患者一线先化疗还是先用EGFR-TKI治疗的问题目前尚无定论，期待设计时严格规定两组患者一线治疗失败后必须完全进行后续交叉的ENSURE等研究结果能提供更多思路。
EGFR野生型及突变状态未知患者一线治疗策略的探索
含铂双药方案是晚期NSCLC一线标准治疗方案，但同时已达到疗效瓶颈，中位OS难以突破约11个月的上限。因此，我们需要在化疗基础上，探索新的治疗策略以期达到延长患者生存的目的，例如化疗与靶向药物联合，已有贝伐珠单抗及西妥昔单抗联合含铂双药的疗效得到证实。在本届ASCO年会上，FASTACT Ⅱ等研究又对此进行了积极探索。
化疗联合TKI药物是否能进一步提高疗效？
自EGFR-TKI药物应用于临床以来，研究者纷纷尝试在标准一线含铂方案基础上加用TKI是否能达到1+1＞2的疗效。较早进行的四项Ⅲ期临床研究INTACT-Ⅰ、INTACT-Ⅱ、TRIBUTE和TALENT共纳入超过4000例患者，探索了细胞毒药物与TKI同时使用能否为晚期NSCLC患者带来生存获益，但结果均未获成功，可能的原因是TKI药物可诱导细胞停滞在G1期，使肿瘤细胞不能进入细胞增殖周期，导致化疗药的疗效受到影响。随后的CALGB 30406研究也显示化疗联合靶向治疗并不能明显延长PFS和OS。从目前循证证据来看，化疗与TKI药物的联合治疗并未提高疗效。
思考：对于晚期NSCLC，不同作用机制的化疗药物与TKI药物同时使用并未达到1+1＞2的效果。由于两种药物相互影响，因而降低了疗效。由此提示我们在临床研究设计时，应从作用机理上做更多探索和研究。
化疗序贯TKI药物可能是一种治疗模式
鉴于化疗同步联合EGFR-TKI的几项大型研究均未取得阳性结果，研究者逐步认识到药物间的相互作用对疗效有影响作用。基础研究显示，EGFR-TKI药物可诱导细胞停滞在G1期，而多数细胞毒药物对进入细胞周期的肿瘤细胞起作用，因此同时使用化疗药物及EGFR-TKI可能起不到协同杀伤肿瘤作用。
基于上述认识，研究者开始尝试在临床研究设计时采用化疗和EGFR-TKI序贯使用的模式。既往进行的FASTACTⅠ研究是在亚洲人群中进行的随机双盲多中心Ⅱ期临床试验，共纳入154例患者，其中76例接受GC方案序贯厄洛替尼治疗（吉西他滨+顺铂或卡铂，第1、8天；厄洛替尼第15~28天），其余接受GC方案序贯安慰剂治疗。结果显示，厄洛替尼组较安慰剂组的PFS有明显延长（7.2个月对5.5个月，P=0.0002），疾病进展风险降低达43%。由于该研究的良好结果，2009年Ⅲ期临床研究FASTACTⅡ得以开展，香港中文大学莫树锦教授在今年ASCO年会上报告了该研究的中期分析结果。
FASTACTⅡ研究共入组451例ⅢB~Ⅳ期NSCLC患者，随机分为GC方案序贯厄洛替尼组或GC方案序贯安慰剂组。主要终点指标为PFS，次要终点包括ORR、OS和生活质量等。两组患者的基线情况大致相同，76%为腺癌，女性占40%，不吸烟者占49%。结果显示，厄洛替尼组较安慰剂组的PFS有明显延长（7.6个月对6.0个月，P＜0.0001，图），ORR显著提高（42.9%对17.8%，P＜0.0001）。尽管安慰剂组有73%的患者在二线治疗中接受了EGFR-TKI治疗，但OS在试验组仍有延长趋势（18.3个月对14.9个月，HR=0.78，P=0.069），证实了上述化疗序贯靶向治疗可能有疗效改善的假设及其可行性。此外，该研究中283例患者获取了用于EGFR突变检测的标本，依据EGFR突变的疗效分析尚未在本届年会上报告，结果值得期待。
思考：FASTACT模式的结果是目前化疗联合分子靶向治疗模式的一种探索，是基于既往研究失败和前期研究的基础上开展的。但需要指出的是，该研究的给药方法是采用化疗期间序贯厄洛替尼，化疗结束后采用维持治疗的模式，究竟患者的生存获益是来自于化疗期间的序贯治疗，还是后续的维持治疗目前还不明确。后续EGFR突变分析将会进一步明确分子标志物对这种新的治疗模式是否有预测作用。
分子靶向药物的联合是未来研究新方向
LUCAS、BMS100、BMS-099、FLEX等研究已显示，西妥昔单抗联合化疗一线治疗可提高晚期NSCLC患者的疗效。ECOG4599等研究显示，化疗联合贝伐珠单抗显著延长NSCLC患者OS。因此，近年有多项研究评价了西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合TKI对晚期NSCLC患者的作用。
基础研究表明，联合不同作用机制的靶向药物，可阻断多种信号通路，具有协同抗肿瘤活性。在临床前研究的人肺癌鼠模型中，西妥昔单抗联合吉非替尼或厄洛替尼较西妥昔单抗表现出更明显的促肿瘤消退和延缓肿瘤再生的作用，因此针对西妥昔单抗联合厄洛替尼治疗NSCLC的研究正在进行中。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验表明，贝伐珠单抗联合厄洛替尼二线治疗非鳞癌晚期NSCLC，抗肿瘤活性较高，且毒性作用低。2011年ASCO年会公布的Ⅱ期INNOVATIONS临床试验比较了厄洛替尼+贝伐珠单抗方案与顺铂+吉西他滨+贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC的疗效。结果显示厄洛替尼+贝伐珠单抗组的缓解率（33.6%对12.6%，P＜0.0001）和PFS（7.7个月对3.5个月，P=0.0006）均较化疗组有显著改善，OS也有延长趋势（16.1个月对12.6个月）。
思考：在细胞毒药物基础上，联合西妥昔单抗和贝伐珠单抗进一步提高了疗效，但从经济效益的角度来讲，未来仍应积极探索对此类药物更有效的疗效预测标志物，使治疗的患者选择更有针对性。此外，厄洛替尼联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的临床前试验及小规模研究初步显示该联合方案有一定疗效，因此针对TKI与其他分子靶向治疗药物的联合治疗研究引起了研究者的极大关注，结果也很值得期待。 小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
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