Onclive进展悦读：ADC药物在肌层浸润膀胱癌治疗中的研究进展

编者按：基于铂类的新辅助化疗曾经是肌层浸润膀胱癌（MIBC）的标准治疗，而对于不能耐受铂类化疗的患者，急需开发替代治疗选择。Padcev是第一个自主创新的抗体偶联药物（ADC）药物，由Seattle Genetics和Astellas联合开发，主要靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白Nectin-4。该药由靶向连接蛋白-4（Nectin-4）的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（monomethyl auristatin E）偶联而成。研究显示，Padcev（enfortumab vedotin）与Keytruda（pembrolizumab）合用，能够改善早期膀胱癌患者的预后。斯隆凯特琳泌尿外科教授Bernard H. Bochner在第 17 届年度跨学科前列腺癌大会期间剖析了这一领域的研究进展。

请您谈谈肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者开展多学科治疗的必要性？

Bernard H. Bochner：膀胱癌的多学科治疗包括手术治疗及术前或术后的药物治疗。从过去及现在，铂类化疗一直都是提高这部分患者总体疗效的主要治疗手段。基于1990-2000初期的系列研究表明，如果膀胱癌患者在术前接受铂类化疗，那么患者的总体存活率可提高1/3。

然而，临床中约40%的MIBC患者不能耐受含铂化疗引发的相关不良反应，如肾毒性、神经性耳聋或心血管毒性等，此外，由于目前无法精准判断化疗的有效人群，因此有可能会引发铂类化疗的过度使用问题。

鉴于以上现实中存在的不足，临床迫切需要为MIBC患者的治疗探索新疗法满足临床需求。实际上，人们一直尝试研究辅助化疗是否能带来与术前相同的获益。现有的荟萃分析表明，辅助化疗很可能与新辅助化疗一样能为患者带来相似的益处。然而，这些研究的规模较小，数据也不足够可靠。因此，目前辅助化疗开展的前提仍是要求患者必须符合铂类治疗适应症。

目前MIBC的治疗还存在哪些问题？面临哪些挑战？

Bernard H. Bochner：膀胱癌作为一种泌尿系统常见的恶性肿瘤，其发生和发展与多种基因异常和分子机制密切相关。大量研究表明，膀胱癌患者体内的肿瘤细胞或不同患者之间的肿瘤在生物学特性上存在差异。这种异质性为免疫治疗提供了新的机会。

我们知道，膀胱癌患者的肿瘤突变负荷往往很高，在高度突变负荷的肿瘤中，免疫检查点抑制剂这类新兴疗法已经显示出了显著的治疗效果。同样，免疫治疗也在MIBC的新辅助治疗中进行了探索，研究对象包括不适合铂类药物疗法的患者和可以接受铂类药物疗法的患者，研究者期望通过免疫治疗与传统的化疗联合使用的方案，来提升治疗后的分期或病理完全反应率（pCR）。目前，一些研究已经取得了不错的结果，表明这种联合疗法能够显著提高MIBC患者在新辅助治疗中达到病理完全缓解的比例，从而证明了免疫检查点抑制剂在膀胱癌新辅助治疗中的潜在价值和应用前景。

在膀胱癌领域，有哪些令您感兴趣的研究？

Bernard H. Bochner：研究者们在ADC药物领域的探索已经取得了令人振奋的成果。特别是Enfortumab vedotin与免疫检查点抑制剂pembrolizumab的联合应用，已被确认为转移性膀胱癌患者一线治疗的新标准。这一进展意味着我们有机会在患者的疾病管理过程中更早地引入这些创新药物。在新辅助治疗领域，当前正在进行的一些研究正致力于将标准化疗方案与Enfortumab vedotin和pembrolizumab的联合疗法进行头对头的比较，以期在这一治疗确立新的治疗标准。

另一方面，尽管患者已经接受了以铂类药物为基础的化疗，但在膀胱内仍然存在高风险的病变，即肌肉浸润性疾病。这类患者通常预后不佳，且面临着较高的复发风险。我们正致力于寻找能够有效改善这些患者预后的药物。

目前，已有三项针对膀胱癌高风险患者进行辅助免疫治疗的研究。研究对象要么是在先前的新辅助治疗中病情仍有进展，并伴有高风险的残留病变；要么是不适用于新辅助治疗，但其病理结果显示为高风险且未接受过铂类药物的患者，具体表现为pT3/pT4且淋巴结阳性，这类患者面临着极高的复发风险。现在，从两项研究中获得了很好的证据，表明使用免疫检查点抑制剂nivolumab（商品名Opdivo）或pembrolizumab作为辅助治疗可以显著提高患者的无病生存期（DFS）。尽管总生存期（OS）数据尚未完全成熟，但基于DFS数据，这一治疗模式将转化为OS获益。

您认为目前正在进行的哪些研究有可能改变MIBC未来的治疗格局？

Bernard H. Bochner：对于即将接受手术的患者，术前以铂类药物为主的化疗仍是标准治疗。目前，研究者正在探索Enfortumab/pembrolizumab等新疗法是否能在化疗的基础上增加新的生存优势。对于那些新辅助化疗无效患者，免疫辅助治疗研究探索在逐步展开，并在一些研究中观察到显著疗效。我们期望未来能够通过这些治疗手段，能够帮助更多pCR患者避免手术、保留膀胱。