盘点：前列腺癌相关治疗研究进展
2018-08-22 AlexYang MedSci原创
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Sci Rep：利用Gd标签的红细胞产生的多参数MRI图谱来阐释前列
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
前列腺癌（PCa）在西方国家中是第二大最常见的癌症，也是男性癌症相关致死的第5大死因。早期、更加精确的和非侵入性的创新性诊断工具的开发在医学上时迫切需要的。
血管容积（Vv）和组织缺氧是2中最常见的重要肿瘤标志。因此，最近，有研究人员利用MRI技术在TRAMP小鼠中对上述2中标志进行了评估，并利用体外标记Gd-HPDO3A 或者Gd-DOTP的自体同源红细胞（RBCs）复合物分别进行注射来对上述2中标志进行定量。研究发现，Gd标记的RBCs被稳定的限制在血管内空间中，同时也在肿瘤内皮中出现，因此可作为一种有效的血管容积空间分析探针。另外，研究还发现Vv增强和组织缺氧起始在PCa早期就可出现，并且会随着肿瘤的发展而增加。更多的是，弥散加权MRI和酰胺质子转移MRI也被用于鉴定PCa。研究中所运用的多参数MRI（mpMRI）分析可以对PCa进行体内详尽的分析，并且每一种组织型和癌症阶段均展现出了一种特异的MRI模式。
最后，研究人员指出，他们的研究结果提供了一种史无前例的来鉴定前列腺肿瘤的机会，使得非侵入、精准和早期诊断变成可能，同时也能指导更加个性化的直接治疗。
最近，有研究人员为了比较低剂量短距离放射治疗（LDR-BT）和图像指导强度的放射治疗（IG-IMRT）在局部前列腺癌中的治疗效果，他们调查了488名LDR-BT患者和269名IG-IMRT患者。
研究发现，IG-IMRT用于治疗更加年老的和晚期的疾病，并且激素治疗要比LDR-BT多，其中不包括T3b-T4肿瘤和起始PSA>50ng/ml的患者。IG-IMRT和LDR-BT中实际的5年无生化失败生存率分别为88.7%和96.7%（p=0.0003）；其中高风险组为88.2%（IG-IMRT为85.1% ，LDR-BT为 94.9% ， p=0.0578），中等程度IG-IMRT为95.2%（91.6%和97.0%， p=0.3361），低风险组为96.8%（95.7% 和97%， p=0.8625）。另外，与倾向性得分有关的治疗权重逆概率（IPTW）被用来减少背景选择偏差。研究发现，高风险组（p=0.0009）和不包括T3-T4肿瘤和起始PSA>50ng/ml组（p=0.0073）中，IPTW在LDT-BT和IG-IMTR展现出了统计学显著的差异。与LDR-BT相比，IG-IMRT表现出了更强的胃肠道毒性（p=0.0023）和更少的泌尿道生殖毒性（p<0.0001）。
最后，研究人员指出，LDR-BT和IG-IMRT在低风险和中等风险组中表现出了不明确的治疗结果。但对于选择的高风险患者，LDR-BT表现出了比IG-IMRT更好的改善PSA控制率的能力。
卡巴他赛（CBZ）是批准通过的用于抗多烯紫杉醇去势难治性前列腺癌（CRPC）的药物。然而，CBZ治疗CRPC的效果是有限的，并且没有有效的治疗措施来治疗CBZ抗性CRPC。最近，有研究人员指出，为了调查CBZ抗性机制，建立一种CBZ抗性细胞系是急切需要的。利用2年的时间，他们通过逐渐增加CBZ浓度来培育DU145和PC3细胞，从而产生CBZ抗性CRPC细胞系。研究人员还利用基因芯片和流失细胞仪分析了基因表达情况和细胞周期变化。
研究发现，通路分析阐释了DU145CR细胞系的细胞分裂和有丝分裂相关基因表达增强，且细胞外信号调控激酶（ERK）信号在DU145CR中也增强。DU145CR对由CBZ诱导的通过ERK信号激活的G2/M阻滞具有抗性。MKE抑制剂PD184352能够显著的抑制DU145CR的细胞增殖。与DU145CR不同，PC3CR的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号增强。另外，PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ 235在PC3CR中具有显著的抗肿瘤作用。研究人员建立的CBZ抗性CRPC细胞的细胞周期进程信号和对由CBZ诱导的G2/M阻滞的抗性增强，并且同样检测到了CRK信号或者 PI3K/AKT信号的增强。
最后，研究人员指出，ERK或者PI3K/AKT信号通路也许是CBZ抗性CRPC的治疗靶标。
最近，有研究人员评估了血清中类胰岛素生长因子-1（IGF-1）、生物有效性睾酮水平和病理性格林森得分（GS）之间的相关性。研究包括了793名经历了根治性前列腺切除术的患者和272名阴性前列腺活检的男性患者。研究人员在手术或者生物活检前测量了血清中的IGF-1和睾丸素水平。
研究发现，前列腺癌患者和阴性活检男性的IGF-1平均水平分别为143.8和118.9ng/mL（P<0.001）。具有高血清IGF-1水平的男性更有可能患有前列腺癌（最高四分位vs最低四分位，让步比（OR）=3.35；Ptrend<0.001）。然而，在前列腺癌男性患者中，那些低（GS≤6）、中等程度（GS=7）和高手术GS（GS ≥8）患者的平均IGF-1水平分别为151.7、144.1、 132.9 ng/mL（P<0.001）。研究人员通过四分位分析发现，高血清IGF-1水平与低风险的高手术GS相关（OR = 0.464； Ptrend = 0.006）。血清生物有效性睾酮浓度与血清IGF-1水平呈正相关关系（r = 0.157， P < 0.001）。在不患有糖尿病患者中，高的生物有效性睾酮水平同样与低风险的高手术GS相关（OR = 0.569； Ptrend = 0.040）。另外，在进行了生物活检GS ≤ 3 + 4（n=460）的男性中，升级到高手术GS在低IGF-1水平的男性（≤116.0 ng/mL； 9.9%）或者低生物有效性睾酮水平的患者（≤0.85 ng/mL； 9.3%）中的频率要比正常IGF-1和生物有效性睾酮水平男性（2.6%； P = 0.004）更高。
最后，研究人员指出，IGF-1和生物有效性睾酮的血清水平表现出了与高手术GS逆相关性。上述结果也表明了高等级前列腺癌的发展与上述两种物质无关。
癌症护理质量（QoCC）是世界范围内护理提供者、管理者和购买者需要考虑的重要内容。最近，有研究人员基于群体水平，呈现了一些基于证据的前列腺癌（PC）护理质量指标（QI），并且与现存可利用文献中的数据资料进行了比较。
研究包括了所有瑞典提契诺州的3年（01.01.2011-31.12.2013）分析期间诊断为PC的患者。研究发现，在为期3年的分析中，总共检测到了700名PC患者：其中的78.3%是通过前列腺活检诊断，且其中72.5%的患者具有8个或者更多的活检核心。其中，46.5%的低风险前列腺癌患者经历了积极的监控；而69.2%的高风险前列腺癌经历了根治性的治疗（根治性前列腺切除、放射治疗或者短距离放射治疗）；73.5%的转移性前列腺癌患者使用了激素治疗。术后30天的总致死率为0.5%。
最后，研究人员指出，他们关于PC的QoCC研究结果是令人鼓舞的，治疗方式的选择遵从国际指导指南，并且他们的结果与有限的可利用国际研究结果相当。同时，研究人员也指出，国家和国际标准的QI研究和进一步的基于群体的QI研究是需要的，从而通过护理最低标准阈值的定义，获得PC诊断治疗过程的真实情况。
2017年9月到12月之间，在美国的一个前瞻性多中心临床试验中，82名由于良性前列腺增生LUTS/BPH和前列腺体积体积80-150cc而引起中度到重度下尿路症状的男性患者进行了Aquablation手术治疗。研究人员收集了基线患者、临床人口统计资料和标准化的术后参数，并在一个中心独立检测数据库制表整理。为期3个月的副作用事件通过一个独立的临床事件委员会进行裁决。
研究发现，治疗前前列腺体积的平均值为108±21.1cc。平均的手术时间为38.2±14.4，平均的Aquablation切割时间为7.7±3.3分钟。在Aquablation手术中的任何一名患者中，均不需要额外的电凝术止血。手术后躺下的平均时间长度为 1.6±1.0天。治疗前和治疗后3个月的平均IPSS得分为别为23.7±6.4和7.1±5.1， -16.6， p<0.01。平均的治疗前和治疗后3个月Qmax分别为 9.2±3.3ml/s和19.5±13ml/s，+10.8ml/s， p<0.01。平均的治疗前和治疗后3个月的残余尿分别为120.6±119.1cc和50.6±61.6cc， -72.0cc， p<0.01。另外，在治疗后3个月中，观察到的Clavien-Dindo 2级或者更高的事件比例为34.1%。
最后，研究人员指出，Aquablation手术对患有LUTS/BPH的大前列腺（80-150cc）男性患者是一种安全和有效的治疗选择。
多参数核磁共振成像（mpMRI）在前列腺癌的积极监测（AS）中使用越来越多。最近，有研究人员调查了关于AS的病灶mpMRI表现的变化，来表明可视病灶体积测量的可变性，从而跟君等级评估病灶大小的变化情况。
研究人员回顾性的检索了86名AS的男性，并且经历了不少于1次mpMRI（第一次在2013年前）。2名放射科专家均对患者参数和扫描时间处于不知状态。他们对扫描进行随机的报告来减少偏差。对可视的病灶，研究人员通过平面几何来测量体积。研究发现，43/86名男性在首次mpMRI(≤2/5)中没有可视的病灶，其中5/43名在平均3.6年的跟踪调查中发展为病灶评分≥3/5。40/86名在2次或者更多的扫描中病灶评分≥3/5。在3.6年的跟踪调查期间，病灶的体积有显著的增加，增加的幅度均值为10%（p<0.01），其中格林森3+3增加均值为6%，3+4增加均值为18%（p=0.058）。另外，在2年内分别进行的2次扫描中，35名男性具有可视的病灶，其中，21/35表现出了2次扫描肿瘤体积78%的增长，11/35表现出了病灶大小25%的减少。
最后，研究人员指出，在平均3.6年的跟踪调查期间，总共有17%没有可视病灶的男性发展成为具有可视病灶。研究人员还指出，在具有可视病灶的患者中展现其显著的增长是可能的，但是在不同扫描中体积测量的可变性意味着可靠的检测其体积的增加是困难的。上述可变性可能与AS中mpMRI方法的设计和跟踪调查扫描时间间隔有关。
雄激素受体是前列腺癌的一种主要驱使因子，利用竞争性拮抗剂对其转录活性的抑制，比如恩杂鲁胺，仍旧是前列腺癌治疗的一线疗法。然而，大多数的患者最终均发展出药物抗性。
最近，有研究人员认为通过蛋白酶水解靶向嵌合体（PROTACs）来以雄激素受体为靶标使其降解，将会成为前列腺癌细胞中靶向雄激素受体信号疗法的一种更好的治疗性策略。研究人员在由一个当前批准的雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺和它的PROTAC衍生物ARCC-4处理的不同前列腺癌药物抗性细胞模型中进行了详细的比较。ARCC-4是一种毫微摩尔级的雄激素受体降解因子，且能够降解大约95%的细胞雄激素受体。ARCC-4能够抑制前列腺肿瘤细胞的增殖，降解临床相关的雄激素受体点突变，并且与恩杂鲁胺不同，能够在一个高雄激素含量环境中保持抗增殖作用。
最后，研究人员指出，与恩杂鲁胺不同，ARCC-4例证了蛋白降解是怎样解决药物抗性问题的。
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