不能以“合规”为借口，弱化应有的“担当”：对药品放行上市的思考
2017-09-24 愚公想改行 蒲公英
前几天在论坛上看到了资深版主静夜思雨发的《GMP认证前三批验证产品能否上市》辩论贴。对于各位蒲友的留言和吐槽，我极度的感慨，现针对“已持有《药品生产许可证》，《药品GMP证书》在有效期内的车间生产的，已取得药品批准文号产品的放行上市；GMP认证/复认证前（含新药首次商业化生产验证批）的三批工艺验证产品的放行上市；为申请新药批准文号所生产的三批药品的放行”，谈谈个人观点。
一、我国GMP对药品放行上市的规定
《药品生产质量管理规范》中谈到的产品放行，指的是在已持有《药品生产许可证》，GMP证书在有效期内的车间生产的，已取得药品批准文号的，仍在药品有效期内的产品。
在新版GMP第二百三十条中谈到，产品的放行应当至少符合以下要求：
（一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容：
1.主要生产工艺和检验方法经过验证；
2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；
3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；
4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；
5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；
6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。
（二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定；
（三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行；
也就是说，这类产品只要批生产（含包装）指令、批生产（含包装）记录与批检验记录正确；确认生产用物料（各工序物料平衡结果符合规定限度）、车间环境与人员监测、检验符合内控标准（若企业未制订内控标准需符合法定标准即可）；生产/检验过程无误；生产/检验偏差，以及变更均按照相关规程进行处理，确证产品的生产、检验符合相关法规、药品注册要求、质量标准和检验标准，即可放行上市销售。
二、关于GMP认证/复认证前（含新药首次商业化生产验证批）三批验证产品能否放行上市的个人看法
首先，工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品（新版GMP第一百四十条-五）。
商业化生产工艺验证的立足点是基于被验证工艺本身是科学的和合理的。不要企图通过工艺验证来证明一个不成熟、不合格的生产工艺能有效和重复生产出符合预定标准和质量属性的产品。
对于验证批次是否可以放行上市，在欧盟《确认与验证》（附录15）的4.13条中作出了这样的规定：“应预先规定是否将验证批次放行销售。这种（意指放行验证批次）情况下，生产的产品应完全符合药品生产质量管理规范、符合验证验收标准，符合连续工艺确证（如果使用）～”。
可见在欧盟，验证批次的产品是可以放行上市的。
药品GMP认证前进行工艺验证所生产出的三批产品，经检验合格，并在生产过程通过了药监部门组织的GMP动态认证检查后，可佐证得出以下结论：企业药品生产质量管理达到了GMP要求；工艺验证三批产品的生产过程与成品质量符合GMP要求。
因此，我个人认为：在通过GMP认证后，若这三批验证产品仍在有效期之内，就完全可以理直气壮、信心满满的上市销售。
对于工艺验证的三批产品能否在拿到GMP证书后放行上市这个问题，不论企业还是监管部门，主要纠结在这三批工艺验证产品的生产日期在GMP证书生效日期之前，冒似有“无GMP证书生产”之嫌。
但我们也应考虑到，工艺验证的产品也是在达到GMP要求的条件下生产的，它是得出药品生产过程、生产质量管理体系符合GMP要求，可以取得《药品GMP证书》这个结论的最重要依据。
另外，与“将药品GMP认证前进行工艺验证所生产出的三批产品放行上市”相比，“对一个新药首次工艺验证，采用同步验证的方式，并将验证产品放行上市”，风险要大得多。这一点，应该是药企技术人员和药监监管人员能够达成的共识。
而在美国FDA于2011年1月24日发布的《工艺验证行业指南：一般原则与方法》中指出：“特殊情况下，性能确认方案可以设计成在方案完成前放行性能确认批次用于上市销售。关于生产工艺的结论应在方案完成，并对数据进行全面评价后做出”（见“V.性能确认批次的同步放行”）。
这里的“性能确认”指对工艺设计进行评估，以判断证实第一阶段（即基于开发和中试生产获得知识来确定关键质量属性与关键工艺参数，确定商业化生产工艺的工艺设计阶段）中设计的工艺能否可重现的持续实现商业化生产。也就是我们通常说得工艺验证。
新版GMP的《确认与验证》附录、欧盟《确认与验证》（附录15）及美国FDA发布的《工艺验证行业指南：一般原则与方法》中，均明确了同步验证在“在极个别情况下”可以用于首次验证。
同步验证是基于收益远大于风险时方可做出的选择。因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成即已上市，企业在实施前有必要与药监部门进行沟通。
当采用同步验证并对验证批放行上市时，应当增加对验证批次产品的监控：对生产及工艺条件进行充分监控，每一批必须进行稳定性检测，对检测数据及时进行评估；能迅速评估客户投诉以判断根本原因，从而确定工艺是否需要改进或变更；能准确监控已销售批次尽而确保快速纠正任何问题或实施产品召回，最大限度降低企业所要承担的风险。
我认为，能否“将药品GMP认证前进行工艺验证所生产出的三批产品放行上市”这个问题，既不是一个技术问题，也不是一个法规问题，而是各相关方敢不敢于“担当”的问题。
三、关于为申请新药批准文号所生产的三批药品放行上市的个人看法
我个人认为，为申请新药批准文号所生产的三批药品，只要在持有《药品生产许可证》和GMP证书的车间生产；经国家药品监督管理局指定的药品检验所检验合格，在取得药品批准文号，产品仍在有效期内，就完全可以进行包装，上市销售。
我法规依据是2005年版《药品注册管理办法》第六十七条。
虽然在现行年版《药品注册管理办法》没有这一条，但从技术的角度，从质量风险的角度，我个人坚持认为没有任何问题。
当然，这种情况在中国制药行业的现实中，基本不太可能出现，大家都知道我们国家的新药审批进度是相当缓慢的，等你拿到了药品批准文号，这三批产品估计也超过或接近有效期了。当你的药品近六个月过有效期的时候，估计哪家经营单位和使用单位，都不会再接收你的货。
知识管理与质量风险管理，是药物质量管理体系科学、正常运行的保障措施。无知者，既可能无畏，更可能无为。质量风险的评价，是基于科学知识并最终与保护患者相结合。
任何的法规，都是控制风险的手段和工具，而不能成为降低效率、阻碍发展的障碍。
乱作为、不作为、不敢作为、无权作为，已在影响着我们前进……
责任在心，担当在行。说句高大上的话：让我们为自己、为企业与部门、为行业、为国家、为人民，都担当一点责任，每个人哪怕只担当一点点，就可能使整体水平得到巨大的提升……
注：好久没写文章了，笔尖发涩。好多想说的话却欲言又止，憋得相当难受，只能借用某位名人的话代之：每个人都被生命询问，而他只有用自己的生命才能回答此问题；只有以“负责”来答复生命。因此，“能够负责”是人类存在最重要的本质。
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#合规#
60
学习了.感谢分享
102
学习了.谢谢
96
是很好的学习材料.不错.以后会多学习.
100
谢谢分享.学习了
103
有良好制度才能更好发展
109