Cardiovasc Res：黄辉教授团队揭示补体系统C5a-C5aR1调控血管钙化的新机制

血管钙化是未来心血管疾病发生强有力的危险因素，主要表现为钙磷酸盐在血管中的异位沉积。因此，越来越多的学者开始关注钙化形成的病理生理机制。但即便如此，目前仍缺乏有效治疗血管钙化的方法。

已在合并血管钙化的主动脉标本中发现了各种免疫细胞的浸润，包括巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞。尽管其潜在机制尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，先天免疫系统在血管钙化的发展中起着至关重要的作用。补体系统是先天免疫最重要的组成部分之一，由一系列可溶性蛋白和细胞表面蛋白组成。C5a是补体系统的核心组分之一，由补体组分C5在补体级联激活过程中的裂解产生。并且，C5a作为最强的促炎性过敏毒素，通过激活其特异性受体C5a受体1(C5aR1)发挥生物作用。多项研究表明，C5a-C5aR1的过量产生会影响心血管疾病的发展，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、腹主动脉瘤和高血压等。更重要的是，累积的研究证实C5a-C5aR1与血管钙化中VSMCs成骨转分化相似骨的生理矿化密切相关。但是，C5a-C5aR1在血管钙化的发生发展中的作用和潜在机制尚不清楚。

2023年8月21日，中山大学附属第八医院黄辉教授团队在Cardiovascular Research发表了题为“C5a-C5aR1 accelerates vascular calcificationvia activating PERK-eIF-2α-ATF4-CREB3L1 pathway of  ER stress”的文章，首次阐明了C5a-C5aR1对血管钙化的调控作用及其具体作用机制，为日后治疗血管钙化提供了新思路，这也是补体和血管钙化的首篇研究报道。

首先，作者通过一项横断面临床研究探讨了血清C5a水平与血管钙化的关系。结果表明，CKD组患者血清C5a水平明显高于对照组。更重要的是，合并TAC的CKD组患者血清C5a水平显著高于无TAC的CKD组(7.3±1.2 ng/mL vs. 38.6±6.5 ng/mL vs. 47.5±5.3 ng/mL, P<0.001)。进一步通过Spearman相关分析，发现血清C5a与ALP (r=0.353, 95% CI=0.209～0.482)、Ca (r=0.756, 95% CI=0.679～0.816) 、Pi (r=0.521, 95% CI=0.396～0.627)之间均呈显著正相关关系。然后，通过Logistic回归(条件向后)分析，发现在未调整混杂因素前，高水平C5a与TAC风险增加相关(P<0.001, OR = 1.324, 95% CI=1.186～1.478)。并且，在调整男性、年龄、高血压等混杂因素后，高水平C5a仍然与TAC风险增加相关(P=0.007, OR=1.315, 95% CI = 1.077～1.607)。这些数据表明，血清中高水平C5a与TAC高风险相关。

接下来，作者探索了血管钙化中C5aR1表达水平的变化。结果表明，在合并TAC的CKD患者桡动脉组织、CKD血管钙化小鼠模型的主动脉以及Pi诱导VSMCs成骨表型转分化过程中，C5aR1表达水平显著上调。

为了进一步了解C5a-C5aR1在血管钙化中的作用，作者评估了C5a-C5aR1对体外VSMCs成骨转分化的影响。结果证实，C5a-C5aR1促进VSMCs成骨表型转分化，而C5aR1的特异性拮抗剂PMX53可抑制这一过程。同时，作者在体内验证了PMX53对血管钙化的影响。

ER应激是调控多种疾病发生发展的核心机制，并受到补体系统的调控。在不同的疾病背景下，同一补体成分对ER应激的调控作用可能不同。为进一步阐明C5a-C5aR1加速血管钙化的作用机制，作者分析了PMX53干预CKD血管钙化小鼠主动脉中，以及C5a-C5aR1调控VSMCs成骨表型转分化过程中ER应激相关标志物的改变。结果表明，C5a-C5aR1在血管钙化中激活ER应激PERK-eIF2α-ATF4信号通路，而不是IRE1α和ATF6信号通路。

然后，作者进一步证实，在C5a-C5aR1促进VSMCs成骨转分化过程中，CREB3L1是PERK-eIF-2α-ATF4通路的关键下游介质。

并且，CREB3L1通过上调COL1α1表达促进VSMCs成骨表型转分化。

最后，作者探索了C5a-C5aR1、PERK-eIF-2α-ATF4和CREB3L1之间的关系，发现C5a-C5aR1通过激活PERK-eIF2α-ATF4-CREB3L1信号通路，从而上调COL1α1表达最终促进血管钙化。

综上所述，本文揭示了血清高水平C5a与血管钙化高风险相关。并且，C5a-C5aR1通过激活ER应激PERK-eIF2α-ATF4-CREB3L1信号通路促进VSMCs成骨表型转分化。这些结果提示，靶向C5或C5aR1可能是一个预防或延缓血管钙化的有效靶点。

中山大学附属第八医院的刘艾婷为本文的第一作者，黄辉教授为本文的独立通讯作者。

通讯作者：黄辉教授，国家优青，博士生导师，教育部霍英东优秀高校青年教师，中山大学附属第八医院副院长。主要从事动脉钙化的新机制及防治的研究，2022年牵头发布我国动脉钙化领域专家共识。以代谢性炎症、衰老与表观遗传学等方向为切入点，近年发表Circulation (2022, 2023)、J Clin Invest (2021, 2022)、Hypertension (2018, 2021, 2022)、Signal Transduct Target Ther、Cell Death Differ和Arterioscler Thromb Vasc Biol等系列创新性成果，多篇文章获期刊长篇述评或封面故事，入选ESI高引用论文和高价值论文TOP100等。牵头广东省营养代谢和重大慢性病精准防控粤港澳高校联合实验室、深圳重大慢性病精准防控与代谢研究重点实验室等科研平台。获中国产学研合作创新奖、中国药学发展奖等奖项。

原文链接：

https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvad133/7246852