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STTT:胡盛寿/陈亮团队揭示新的调控心肌纤维化转录因子—PKNOX2

2024-04-28 论道心血管 论道心血管 发表于威斯康星

该研究利用优化的单细胞核RNA测序方法对人类心脏的细胞组成及其转录调控网络进行了深入研究。在成纤维细胞亚群分析中发现了一种新的心脏纤维化相关转录调节因子—PKNOX2,并在体内外实验中进行过表达和敲减

心血管疾病是我国首位疾病负担,由国家心血管病中心发布的2021年中国心血管病报告显示我国心血管病人数约为2.9亿,包括源发于心脏的多种疾病类型,其中心力衰竭450万,且呈现逐渐上升的趋势。心力衰竭是几乎所有心脏疾病的终末表现形式,以心肌纤维化重塑为主要特征。心肌纤维化重塑的靶向干预是治疗心力衰竭的重要方向,但目前心衰的药物治疗仍然主要依靠血流动力学干预,尚无靶向心衰和心脏病理重塑的药物进展。

2024422日,中国医学科学院阜外医院胡盛寿/陈亮团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为PBX/Knotted 1 homeobox-2 (PKNOX2) is a novel regulator of myocardial fibrosis的研究论文。该研究利用优化的单细胞核RNA测序方法对人类心脏的细胞组成及其转录调控网络进行了深入研究。在成纤维细胞亚群分析中发现了一种新的心脏纤维化相关转录调节因子—PKNOX2,并在体内外实验中进行过表达和敲减实验,确定PKNOX2是一种新的抑制纤维化的转录因子,为临床上治疗心衰及心肌纤维化提供了新的角度和潜在的治疗靶点。 

首先,该研究优化了单细胞核分离技术,与既往发表的单细胞核分离技术相比,该研究优化的单细胞核RNA测序(snRNA-seq)技术在成人心脏样本中可以获得更高的检测基因数及转录因子数目等,且具有良好的稳健性和可重复性。使用优化的方案,研究团队对人类正常心脏各类细胞组成比例进行精细描述,并利用流式细胞术和免疫染色进行验证。

研究人员进一步对成纤维细胞亚群进行深入探索,确定了六种成纤维细胞亚群,拟时序分析描摹了从间充质干细胞样成纤维细胞到血管周围成纤维细胞和活化成纤维细胞的两种分化轨迹。进一步转录因子分析,首次发现了在成纤维细胞激活及纤维化轨迹中显著表达的转录因子PKNOX2

为进一步明确心衰心肌纤维化的转录因子调控网络,研究人员对3例扩张型心肌病(DCM)终末期心衰患者及3例健康对照心脏组织进行单细胞核转录组测序分析。亚群分析及拟时序分析发现了心衰成纤维细胞激活及纤维化过程中转录因子PKNOX2的表达先升高后降低,并利用免疫荧光染色在不同纤维化程度的心肌样本中进行验证。这些结果表明,PKNOX2在心脏纤维化中可能具有负调控作用,尤其是在从成纤维细胞生理激活到病理纤维化的过渡阶段。

为证实PKNOX2在成纤维细胞激活及纤维化中的作用,研究团队在体外培养的成纤维细胞中进行过表达及敲减实验,并进行转录组测序,在体外实验中验证PKNOX2具有抑制病理性纤维化激活的作用,该功能可能是通过调节TGF-β-SMAD2信号通路发挥作用。

为进一步验证PKNOX2的功能,研究团队构建了成纤维细胞条件性敲除及过表达PKNOX2的小鼠,并利用主动脉缩窄模型(TAC)手术构建心衰模型,模拟心衰心肌纤维化进程,发现PKNOX2过表达可以抑制心肌纤维化,改善心功能,而敲除则会加剧心衰及心肌纤维化进程。这些结果表明,PKNOX2在病理性心肌纤维化中起着重要的抑制作用,并且可能是心衰心肌重塑的潜在治疗靶点。

综上所述,本研究优化了单细胞核分离方法生成了高质量、高深度的心脏中单细胞转录组图谱。利用该方法表征了健康人类心脏中细胞比例构成,并描述了各种心脏细胞类型稳态的转录调节网络。此外,为了验证转录因子在维持心脏细胞稳态中的作用,重点研究心肌重塑过程中纤维活化调节机制,首次在心脏成纤维细胞纤维活化中揭示转录因子PKNOX2的重要作用,并利用系列体内/体外实验进行功能学验证,为临床上治疗心肌纤维化提供潜在的治疗新靶点。

中国医学科学院阜外医院陈亮、李昊桐和刘晓蕊为论文共同第一作者,胡盛寿院士、李向杰副研究员和宋江平教授为共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金青年项目、国家高水平医院临床研究基金和北京市科技新星计划项目资助。

近年来,中国医学科学院阜外医院胡盛寿/陈亮团队依托心血管疾病国家重点实验室及国家心血管疾病临床医学研究中心两大国家级研究平台,在心肌病与心衰重构及逆重构的基础和临床转化研究,以及基于大规模人群队列的多组学研究领域开展一系列研究。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01804-5

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    2024-04-28 yangchou 来自浙江省

    好文章,值得一读。

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