混合型血脂异常，治疗有何特殊性？

混合型血脂异常是以甘油三酯（TG）和胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低为特点的一种血脂异常类型。目前认为除HDL-C以外的其他脂蛋白，均可列入致动脉粥样硬化血脂谱，是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。兼顾多种脂质成分的联合治疗对心血管疾病防治具有重要意义。

一、高TG与心血管疾病的关系

他汀类药物可降低LDL-C水平，从而减少动脉粥样硬化事件，这已被众多大型临床研究所证实。但LDL-C达标后，仍有大量患者TG水平偏高，而这些现象常常被医生所忽视。

我国一项多省份参与的队列研究共纳入30378例患者，分别对LDL-C<3.4mmol/L、TG≥1.7mmol/L，与LDL-C<3.4mmol/L、TG<1.7mmol/L的患者进行了15年的随访，结果发现，高TG组较TG正常组，冠心病发病风险升高74%。

61项前瞻性研究荟萃分析显示，TG水平每升高1mmol/L，心血管疾病的死亡风险增加13%。由此可见，高TG的致心血管事件作用同样不可小觑。

近年来，遗传学领域的最新研究成果，为揭示血脂异常机制提供了许多新的证据。APOC3是新近发现的一种载脂蛋白，主要由肝脏合成、分泌，可抑制脂蛋白脂酶和肝脂酶活性，干扰ApoE介导的富含甘油三酯的脂蛋白与肝脂酶的结合，影响TG的代谢，容易导致高TG血症。

2项探讨APOC3功能缺失突变与血清TG水平及心血管疾病风险关系的研究，于2014年6月同时发表于新英格兰杂志上，引起了临床医师的极大关注。7个人群队列研究的荟萃分析结果（N Eng J Med2014;371:22-31）显示，纳入人群中APOC3功能区突变的几率为1/150，TG水平下降39%，冠心病发生率下降36%。而丹麦人群研究（N Eng J Med2014;371:32-41）显示，APOC3功能区发生突变者，TG水平下降44%，HDL-C升高24%，缺血性血管疾病发生率下降41%，缺血性心脏病发生率下降36%。

二、混合型血脂异常降脂策略的循证探索

CARE和LIPID两项研究结果显示，尽管使用他汀可以降低心血管风险，但当TG水平升高时，其心血管事件风险仍显著升高，因而，他汀治疗无法解决高TG带来的心血管风险。而烟酸与贝特类是已知的、能有效降低TG、升高HDL-C的药物，那么他汀联合烟酸或贝特类药物治疗，其结果又如何呢？

1.他汀联合烟酸治疗

AIM-HIGH研究及HPS2-THRIVE研究结果均提示，辛伐他汀联合烟酸治疗LDL-C达标者，并未显示出获益。且HPS2-THRIVE研究发现，他汀联合烟酸治疗可显著增加严重不良事件（尤其是糖尿病并发症、皮肤症状等）的发生。因而，2013年ACC/AHA血脂指南建议以下情况不应使用烟酸：①肝脏转氨酶大于正常值2～3倍；②有持续性的严重皮肤症状、持续性高血糖、急性痛风、不明原因的腹痛或存在胃肠道症状时；③新发房颤和体重减轻时。

2.他汀联合贝特类治疗

2001年发生的“拜斯亭”事件引起了广大医生对他汀与贝特类药物联用的顾虑。但此后仍有许多研究报道显示，他汀与贝特类药物联合治疗在改善混合型血脂异常谱方面优于单一用药。一项有关2型糖尿病联合调脂治疗的研究显示，他汀联合非诺贝特治疗12周后，达到理想血脂水平患者的比例较他汀单药治疗组，升高7倍（21% VS.3%）。ACCORD研究亚组分析结果显示，在TG>2.3mmol/L合并HDL-C<0.88mmol/L的亚组中，辛伐他汀治疗基础上加用非诺贝特，与辛伐他汀联合安慰剂组相比，心血管事件发生率减少31%（12.4% vs. 17.3%），且两组的肝酶异常和肌病发生率并无差异。

由赵水平教授牵头的中国人群他汀联合非诺贝特安全性评价的多中心研究发现，“有临床意义的实验室指标异常”比例与既往研究中贝特或他汀单药治疗相比，并无大幅度增加，且经过停药处理后均迅速恢复。

国际权威指南一直推荐混合型血脂异常患者可采用贝特类药物与他汀的联合治疗。如2014年国际动脉粥样硬化学会（IAS）血脂指南推荐，对于混合型血脂异常的一级预防，应以非HDL-C为首要达标目标；二级预防中，当TG高而HDL-C低时，贝特类与他汀类药物联合治疗是合理的。

国内有关混合型血脂异常治疗的专家共识也推荐，对于心血管疾病患者及其高危人群、2型糖尿病血脂异常人群，当他汀治疗LDL-C达标后，若TG>2.3mmol/L，应给予他汀联合贝特类药物，首选非诺贝特；当1.7mmol/L≤TG≤2.3mmol/L，强调治疗性生活方式的转变。

三、有关高TG的研究进展

1.ISIS 304801

ISIS 304801是APOC3合成的第二代反义抑制剂。其Ⅱ期研究结果（N Engl J Med 2015;373:438-447）显示，当以单药方式应用时，ISIS 304801治疗使血浆APOC3水平呈剂量依赖性降低（100mg组降低40.0±32.0% ，200mg组降低63.8±22.3%，300mg组降低79.6±9.3%；安慰剂组则增加4.2±41.7%）；与贝特类药物联用时亦为如此（200mg组降低60.2±12.5%，300mg组降低70.9±13.0%；安慰剂组则增加2.2±25.2%%），甘油三酯水平降低31.3%～70.9%，在此项短期研究中未发现安全性问题。

2.ω-3多不饱和脂肪酸

多项研究证实，ω-3多不饱和脂肪酸可降低TG水平。2014年5月美国食品药品管理局（FDA）批准Epanova用于治疗成人的高TG血症。此外，正在进行的REDUCE-IT研究旨在观察具有心血管高危因素的患者，给予EPA（Vascepa）干预后对心血管事件的影响，该试验结果预计在2016年11月公布。而将于今年开展的STRENGTH研究是一项在高TG患者中评估Epanova降低他汀剩余风险的临床终点研究，预计纳入28000余例他汀治疗的心血管疾病高危成人，并给予5年随访。相信这两项研究的结果，将为ω-3对心血管结局的影响以及混合型血脂异常的治疗，提供新的有力证据。（岑聪 编辑）

以上内容根据中国医科大学附属盛京医院张大庆教授《混合型血脂异常的治疗策略》专家讲座整理