PNAS：Hsp47可作为转移性乳腺癌的治疗靶点
2020-02-07 Walter 转化医学网
导读：乳腺癌是令女性闻之色变的第一杀手。根据美国临床肿瘤协会（ASCO）公布的数据，原位乳腺癌5年平均生存率为99%，62%乳腺癌患者确诊时处于该阶段，但若癌细胞发生远端转移，则5年生存率降低为27%。90%乳腺癌患者的死亡源于癌转移。因此，了解癌细胞的特征及其扩散和定植过程，对转移性乳腺癌的诊断和治疗极其重要。
导读：乳腺癌是令女性闻之色变的第一杀手。根据美国临床肿瘤协会（ASCO）公布的数据，原位乳腺癌5年平均生存率为99%，62%乳腺癌患者确诊时处于该阶段，但若癌细胞发生远端转移，则5年生存率降低为27%。90%乳腺癌患者的死亡源于癌转移。因此，了解癌细胞的特征及其扩散和定植过程，对转移性乳腺癌的诊断和治疗极其重要。
美国肯塔基大学的Ren Xu课题组近日在PNAS上发表工作，发现热休克蛋白Hsp47在转移性乳腺癌细胞中表达增加，并诱导胶原介导的癌细胞-血小板互相作用参与癌细胞转移、扩散和定植，首次提出Hsp47/胶原轴参与乳腺癌转移的重要机制。
癌症转移涉及分离、循环、定植以及转移灶形成等多个步骤，那么少数癌细胞是如何克服重重阻碍完成转移的呢？上皮-间质转化（EMT）是癌症转移中的重要事件，由转化生长因子（TGF）-β、Twist、Snail和Slug多种细胞因子和转录因子参与诱导，增强癌细胞的迁移、侵袭和定植能力。细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的决定性因素，循环肿瘤细胞（CTC）中也表达大量ECM分子，而最近发现热休克蛋白（Hsp47）正是ECM的转录枢纽。
热休克蛋白（Hsp）通常在受外界刺激后表达，其生理功能主要为提高机体的应激能力。Hsp47属于小分子量家族，是一种胶原特异性的分子伴侣，参与胶原蛋白的分泌和沉积。并且，Hsp47位于11q13位点，该段序列在癌症中常常发生异常扩增。以上证据均提示，Hsp47蛋白的表达增加与癌症的发展和转移有关。
首先，研究者希望确定Hsp47在上皮-间质转化过程中的作用，发现敲入Hsp47蛋白的原代上皮细胞能更快地转化为具有间质特性的细胞，Western-Blot分析进一步证实其间质标记物E-钙黏着蛋白的表达较Hsp47阴性细胞更高。通过癌症基因组图谱（TCGA）人类乳腺癌数据集中的基因表达谱分析，研究者发现Hsp47（SERPINH1）的mRNA水平与EMT调节剂和EMT标记物的含量显著相关，提示Hsp47参与激活乳腺癌转移时的EMT过程。
Hsp47参与EMT过程并增加细胞干性
研究表明，循环肿瘤细胞（CTCs）中EMT过程就是被激活的，那么这是否与Hsp47有关呢？于是，研究者检测并比较了CTC和原位肿瘤细胞中mRNA水平，发现Hsp47和胶原基因的表达在CTC中显著上调。将Hsp47基因沉默后，癌细胞的肺转移显著减少。
Hsp47对乳腺癌细胞肺转移和定植是必需的
接着，研究者发现CTC在血液中与血小板的相互作用而发生迁移时，Hsp47表达上调，将其沉默将阻碍迁移。研究者进而探究Hsp47介导细胞-血小板相互作用的机制，聚焦于CTC中高表达的I型胶原。在Hsp47的作用下，I型胶原不仅负责癌细胞与血小板相互作用，确保其在循环中搭上“顺风车”，并不断招募新的CTC，挤出血管，甚至还充当“土壤”，为癌细胞在新组织的初期定植提供便利。
Hsp4介导I型胶原参与的乳腺癌细胞迁移
最后，研究者在人体样本中验证了Hsp47的重要地位，发现在6%乳腺癌组织和11%转移性乳腺癌组织中Hsp47基因（SERPINH1）发生异常扩增，并且其表达量与患者的非复发性生存时间有关。在三阴性乳腺癌（TNBC）和基底样细胞中EMT过程被激活，对217个人类样本做免疫组化显示，TNBC细胞中Hsp47蛋白的含量远高于其他亚型的细胞。
Hsp47的扩增和高表达在人类乳腺癌样本中的验证
研究首次阐明了Hsp47通过I型胶原介导乳腺癌细胞转移的机制，找到细胞外基质发挥作用的上游分子，使Hsp47/胶原轴成为治疗乳腺癌的潜在靶点。而更直接的是，异常上调的Hsp47 mRNA或蛋白能够作为转移性乳腺癌的分子标志物，从而改善预后！
原始出处：
Gaofeng Xiong, Jie Chen, Guoying Zhang, et al. Hsp47 promotes cancer metastasis by enhancing collagen-dependent cancer cell-platelet interaction. PNAS. 3 Feb, 2020.
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