Circ Res：北京大学郑铭团队发现抑制心脏纤维化反应进展的潜在治疗新靶点

进行性心脏纤维化可导致心室壁僵硬、心功能障碍，并最终导致心力衰竭，但其潜在机制尚不清楚。PDCD5(程序性细胞死亡5)在包括心脏在内的组织中普遍表达；然而，PDCD5在心脏纤维化中的作用在很大程度上是未知的。

2023年6月22日，北京大学医学部郑铭团队在Circulation Research在线发表了题为“TGF-β1/SMAD3 Regulates Programmed Cell Death 5 That Suppresses Cardiac Fibrosis Post–Myocardial Infarction by Inhibiting HDAC3”的研究论文，该研究旨在探讨PDCD5在心脏纤维化发病机制中的可能作用和潜在机制。该研究在心肌纤维化患者的血清、心肌梗死后纤维化小鼠的心脏组织以及受Ang II(血管紧张素II)-或TGF-β1(转化生长因子-β1)刺激的心脏成纤维细胞中，发现PDCD5水平升高。在心脏成纤维细胞中过表达PDCD5或用PDCD5蛋白处理可降低TGF-β1刺激下促纤维化蛋白的表达，而敲低PDCD5可增加纤维化反应。

研究结果表明SMAD3在心脏纤维化期间直接上调PDCD5。随后，增加的PDCD5促进HDAC3(组蛋白去乙酰化酶3)泛素化，从而抑制HDAC3以减少纤维化反应。小鼠成纤维细胞特异性敲入PDCD5可改善心肌梗死后的心肌纤维化，增强心功能，这些保护作用被AAV9介导的HDAC3过表达消除。总之，该研究结果表明，在心脏纤维化过程中，SMAD3上调PDCD5，随后通过抑制HDAC3改善进行性纤维化和心功能障碍。因此，该研究提示PDCD5作为纤维化信号通路的负反馈因子，可能作为抑制纤维化反应进展的潜在治疗靶点。

心脏纤维化发生在各种心血管疾病的发展过程中，如高血压、心脏肥厚、舒张性心功能障碍和心肌梗死(MI)。例如，心肌纤维化在心肌梗死后启动，并修复受损的纤维化瘢痕心脏组织，以防止心室破裂。心脏成纤维细胞是纤维化过程的主要贡献者。活化的成纤维细胞分泌大量的纤维化因子和细胞外基质，如FN(纤维连接蛋白)和胶原，积聚在间质和血管周围空间。然而，持续的纤维化重构是有害的，它会导致心室壁僵硬，心功能进行性损害，最终导致心力衰竭。事实上，进行性纤维化是心力衰竭的独立危险因素，也是心肌梗死后患者死亡的主要原因。抗重构和抗纤维化干预可降低心力衰竭患者猝死的风险。因此，抑制心脏纤维化的进展以预防心力衰竭，特别是心肌梗死患者是可取的。

心肌成纤维细胞的活化和纤维化过程是由多种机制介导的。例如，心肌梗死后，梗死区附近炎症因子和生长因子TGF-β1(转化生长因子-β1)的增加可激活成纤维细胞。当TGF-β1与TGF-β受体结合时，经典的SMAD3信号通路被激活，SMAD3信号通路在ECM的分泌和沉积中起着核心作用。此外，TGF-β1是Ang II的下游，直接参与肾血管紧张素系统促进心脏重构。

有趣的是，纤维化TG F-β1信号通路在纤维化过程中也存在内源性负调控因子，如SMAD7、BMP-7(骨形态发生蛋白7)、HGF(肝细胞生长因子)和DLK1 (δ样同源物1)。TG F-β1导致SMAD7从细胞核向细胞质和细胞膜易位。抑制TGF-β1介导的SMAD2/3磷酸化，负调控TGF-β1诱导的纤维化。据报道，HDAC3(组蛋白去乙酰化酶3)参与维持SMAD7的基础抑制状态。此外，HDAC抑制剂通过诱导抑制心脏成纤维细胞激活和抑制ECM产生的基因具有抗纤维化作用。最近，研究表明抑制HDAC可通过改善心室充盈来改善ECM重塑和增强舒张功能障碍。

PDCD5(程序性细胞死亡5)是一种细胞凋亡加速蛋白，广泛表达于包括心脏在内的多种组织中，参与多种疾病的发病机制，如肿瘤、自身免疫性疾病、胰岛素抵抗、心脏肥厚和动脉粥样硬化。在肝癌细胞中，PDCD5减少TGF-β诱导的IGF-1(胰岛素样生长因子)的产生、肿瘤侵袭和上皮间质转化相反，在特发性肺纤维化中，PDCD5促进TGF-β-诱导的基质细胞基因的转录激活PDCD5通过促进自噬和防止细胞凋亡来阻止异丙肾上腺素诱导的心脏重塑。PDCD5在肥厚心肌细胞中上调，并通过调节肌浆网的钙含量提供负反馈，以保护心脏免受过度肥厚然而，尚不清楚PDCD5是否在心脏成纤维细胞中发挥任何特定功能或是否有助于心脏纤维化。

PDCD5抑制心脏纤维化进展的机制示意图（图源自Circulation Research）

该研究通过收集心脏纤维化患者的血清，生成成纤维细胞特异性PDCD5敲入小鼠，结合MI诱导的心脏纤维化小鼠模型，分析了PDCD5在心脏纤维化发病机制中的作用，揭示了PDCD5作为抑制心脏纤维化进展的新靶点的潜在治疗作用。研究发现PDCD5是SMAD3在心脏成纤维细胞中的新靶点，在心脏纤维化过程中上调。增加的PDCD5随后通过抑制HDAC3(组蛋白去乙酰化酶3)改善进行性纤维化和心功能障碍，表明PDCD5是进行性心脏纤维化的内源性负反馈因子。PDCD5在心脏纤维化患者中升高，表明PDCD5可能作为心脏纤维化的预后生物标志物。给药PDCD5蛋白可减轻纤维化反应，提示PDCD5对纤维化相关心脏疾病的转化作用。

总之，该研究证明了PDCD5作为一种体内平衡介质，通过传递负反馈来调节心脏纤维化过程。该研究结果表明，在大量心脏纤维化患者中，血清PDCD5水平升高，以及在小鼠模型中，PDCD5过表达有效预防心肌梗死后不良心脏重构的能力。因此，该研究提出PDCD5是与纤维化重塑相关的心血管疾病的一个新的治疗靶点。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIRCRESAHA.123.322596