黄褐斑的发病机制研究进展

黄褐斑(melasma)是一种面部慢性获得性色素增加性皮肤病，女性患者占所有病例的90%，亚洲育龄期女性发病率高达30%。此类疾病与机体的整个功能状态密切相关，黄褐斑不但影响容貌，并且大多数患者伴有不同程度的月经失调、失眠、心烦易怒等内分泌及植物神经系统功能紊乱，具有难治性和复发性的特点。

近年对黄褐斑发病机制的研究仍聚焦于雌性激素和紫外线通过影响角质形成细胞、皮肤成纤维细胞和血管内皮细胞等旁分泌对黑素细胞黑素合成、转运和分布影响。真皮细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)病变在黄褐斑中的作用将是该研究领域新热点。

遗传易感性

黄褐斑可以发生在所有的皮肤类型中，但更常见于Fitzpatrick分型里中间类型(Ⅲ-Ⅴ型)的皮肤。

研究发现，不同种族人群黄褐斑发病风险不一，黄褐斑患者中存在家族史阳性者可达35%～64%，有家族史的患者容易出现治疗抵抗，迁延不愈，且黑色素皮质素-1受体(MC1R)的变体Val92Met被证实是南亚人群中等位基因频率最高的变体，与黄褐斑斑的发病风险呈正相关，从种族发病率、家族史及基因多态性等方面提示黄褐斑具有一定的遗传易感性。

雌性激素 

黄褐斑好发于育龄期女性，怀孕和口服避孕药可诱发和加重黄褐斑，因此雌性激素长期以来被认为在黄褐斑发病机制中起重要作用。乙烯雌酚和雌二醇被发现均能促进胎儿背部皮肤来源黑素细胞酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1(Tyrosinase related protein1,TRP-1)、TRP-2mRNA表达，以及雌二醇可刺激黑素细胞黑皮质素受体-1(melanocortin1 receptor,MC1R)表达，进而促进黑素合成。 

目前关于孕酮对黑素细胞黑素合成影响的研究结果仍存在不一致报道。有研究报道生理或孕期浓度的孕酮对所有供者包皮来源的黑素细胞和乳房皮肤的黑素合成均无影响，也有报道称孕酮可抑制3D皮肤的黑素含量，且孕酮会拮抗雌激素对黑素细胞黑素合成的刺激作用，但也有报道孕酮会促进UVB辐照体外培养活体皮肤黑素小体数量和转运，口服人工合成左炔诺孕酮导致黄褐斑以及孕激素促进黑素细胞黑素合成。雌孕激素主要通过与其相应受体结合发挥生理效应。研究发现雌激素经与其受体结合刺激黑素细胞和黑素瘤细胞黑素生成相关因子的表达。

雌激素受体有α(estrogen receptor α， ERα)和β(etrogen receptorβ，ERβ)两种亚型，是配体活化的核转录因子，雌激素与受体结合后经结合靶基因启动子区域的特定DNA回文雌激素响应元件发挥调控基因转录的作用。除了经典的经雌激素受体介导的黑素合成外，Ｇ蛋白偶联雌激素受体(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)也被发现参与雌激素刺激的黑素合成。

研究发现，黄褐斑患者肠道菌群结构的变化，尤其是黄褐斑患者肠道中柯林斯菌属分泌的β-葡糖醛酸酶可促进肠道对雌激素的重吸收，进而上调黄褐斑患者血液雌激素浓度促进黑素合成。尽管雌激素在黄褐斑发病机制中起重要作用，但绝大多数因妊娠起病的黄褐斑在妊娠结束后不能消退、停服避孕药后黄褐斑的色斑改善不明显，且有10％黄褐斑患者在绝经后起病以及在不同种族中约4％～26％的黄褐斑患者为男性，提示雌激素诱发黄褐斑的确切机制仍未完全阐明，有待进一步研究。 

光老化

黄褐斑好发于曝光部位，皮损夏重冬轻。黄褐斑与光老化皮损有着非常相似的病理特征，防晒可显著淡化色斑，表明光老化在黄褐斑发病机制中也起着极为重要的作用。短期日光紫外线辐照产生的皮肤色素沉着在避免日晒后可逐渐消退，但是长期紫外线辐照所致光老化引起的色沉，即使防晒后，色沉仍不能完全消退，其中机制尚未完全清楚。

目前发现光老化促进表皮黑素细胞黑素合成机制主要如下：

①光老化通过DNA损伤刺激黑素合成：短期紫外线辐照造成的DNA损伤可被机体修复，但长期紫外线辐照引起的DNA损伤不能被有效修复，并在细胞内累积。中波紫外线可被角质形成细胞和黑素细胞DNA中的胸腺嘧啶或胞嘧啶直接吸收，导致DNA胸苷断裂，产生具有遗传毒性的环丁烷嘧啶二聚体(cyclobutane pyrimi-dine dimmer,CPD)、6-4嘧啶光产物(6-4 pyrimidine photo products,6-4PP)等；光老化皮肤中活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)升高，ROS通过Fenton反应直接作用于DNA，导致单链断裂或通过产生单线态氧诱导DNA形成氧化碱基。这些DNA损伤通过促进角质形成细胞及黑素细胞中抑癌基因p53刺激阿黑皮素原(proopi-omelanocortin,POMC)启动子，进而促进POMC表达。POMC裂解产物α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte stimula-ting hormone,α-MSH)和促肾上腺皮质激素(Adrenocorti-cotropic hormone,ACTH)经与MC1R结合刺激黑素合成。

②光老化导致皮肤中多种细胞衰老，衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型分子(senescence-associated se-cretory phenotype,SASP)刺激黑素合成：光老化皮肤中衰老角质形成细胞分泌的SASP在黑素合成中的作用还不明确，而衰老成纤维细胞被发现通过高表达肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、SCF、生长分化因子-15(growth and differentiation factor15,GDF15)、分泌型卷曲相关蛋白-２(secreted frizzled-related protein2,SFR2)， 以及低表达基质衍生因子１(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)促进黑素细胞黑素合成。

③光老化诱发的炎症及其趋化的炎症细胞刺激黑素合成：光老化皮肤中升高的ROS、衰老细胞分泌SASP等导了老化皮肤的慢性炎症状态，使得光老化真皮中巨噬细胞、肥大细胞、CD4+和CD45RO+T细胞以及表皮中CD1a+树突状细胞数量增加。炎症和炎症细胞释放的炎症因子刺激黑素细胞中黑素合成，如紫外线通过刺激肥大细胞释放组胺刺激黑色素合成；此外，肥大细胞数量和类胰蛋白酶水平升高可能会削弱黄褐斑皮肤的基底膜，从而参与疾病发生。

④光老化真皮血管增生使得血管细胞数增多：长期紫外线辐照通过上调VEGF、碱性成纤维细胞生长因子和IL-8的表达促进血管生成，血管内皮细胞通过分泌SCF和ET-1刺激黑素细胞黑素合成。

⑤光老化通过影响皮肤脂质代谢促进黑素细胞黑素合成：长期紫外线辐照可氧化皮肤表面脂质，特别是角鲨烯，氧化的角鲨烯可促进黑色素细胞的黑色素合成。UVA照射过的SZ95皮脂细胞可通过促进α-MSH、EDN1、SCF的表达，增加成纤维细胞衰老标志物以及黑色素细胞的色素沉着。 

由上可知，目前光老化刺激表皮黑素合成机制主要集中于紫外线对皮肤组织中各种细胞的影响。目前多数治疗黄褐斑有效的方法均有改善真皮ECM病变的作用。研究发现富集血小板注射和微针射频治疗可显著改善黄褐斑的色斑，其机制除了减少真皮衰老成纤维细胞，还促进Ⅰ型胶原合成。但光老化真皮ECM病变如何影响表皮黑素合成及其机制还不清楚。 

真皮ECM病变

ECM为真皮细胞支架，可为其上表皮细胞及其内细胞提供适宜的生长微环境。ECM内的大量水分能够为细胞运送营养和运走细胞代谢产物，并使可溶性细胞因子很好地弥散。ECM还通过其内的黏附分子促进细胞黏附、移行、增殖，调节胞内信号通路和细胞因子分泌。ECM主要通过调控成纤维细胞细胞因子分泌影响表皮黑素合成，在表皮黑素合成中起重要调控作用。

早在上世纪90年代中期，体外研究发现真皮ECM可调控黑素细胞增殖、凋亡及合成黑素活性。有研究报道皮肤纤维瘤以及肿胀和硬化期系统性硬皮病皮损处表皮色素沉着、真皮胶原纤维增生；白癜风皮损真皮Ⅳ胶原减少和腱糖蛋白增多。黄褐斑皮损处的ECM存在日光性弹性纤维变性以及基底膜的破坏。

前期研究发现黄褐斑真皮胶原纤维和弹性纤维发生了糖基化变性，皮损处晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)含量显著高于邻近正常皮肤，AGEs通过RAGE(receptor for AGEs)/NF-κB轴激活皮肤成纤维细胞NLRP3炎症小体和促进IL-18表达和分泌，后经IL-18刺激表皮黑素合成，证明ECM病变在黄褐斑发病机制中起重要作用。目前关于ECM还有哪些病变以及这些病变如何影响成纤维细胞旁分泌在黄褐斑发病机制中起作用，将是黄褐斑研究领域新热点。 

结语与展望

黄褐斑好发于女性易感人群及曝光部位皮肤，遗传易感性、雌性激素、光老化和细胞外基质病变这四者之间如何协同诱发黄褐斑将是未来研究的重要领域。目前关于真皮细胞外基质病变尤其是光老化导致的细胞外基质病变在黄褐斑中作用相关研究较少，这将是未来该研究领域新热点。随着黄褐斑发病机制研究的不断深入，与黄褐斑发病密切相关的关键分子和调控机制逐渐被揭示，将有助于发现针对疾病关键环节的靶向治疗药物。

参考文献：

1.许庆芳,欧阳梦婷.黄褐斑发病机制研究进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,2023,12. 

2.张倩,李春英.黄褐斑: 流行病学、发病风险评估及机制探究[J].皮肤科学通报，2022,39(5)：383-387.

3.中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组.中国黄褐斑治疗专家共识(2021版)[J].中华皮肤科杂志,2021,54(2): 110-115．

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5.更多参考文献略。