《文献解读》为什么说，皮肤屏障受损是黄褐斑发病的重要病因？

黄褐斑（melasma）是一种慢性、获得性面部色素增加性皮肤病，临床表现为对称分布于面颊、前额及下颌深浅不一、边界不清的淡褐色或深褐色斑片，亚洲育龄期女性发病率高达30%，易复发，难治愈[1]。

目前认为黄褐斑的发病与遗传、日光、性激素等有关，涉及黑素合成增加、皮损处血管增生、炎症反应及皮肤屏障受损等机制[1]。

日本的葛西健一郎教授将黄褐斑分为广义的黄褐斑和狭义的黄褐斑。广义的黄褐斑被认为是慢性过度刺激性皮肤屏障破坏。狭义的黄褐斑被认为是慢性过度刺激性炎症性色素沉着症。葛西健一郎教授认为：所有的黄褐斑都是皮肤屏障受损导致的炎症后色素沉着[2]。

这一观点尚未被国际学术界普遍认可。但我国的皮肤科医生在临床工作中确实发现大量黄褐斑患者的发病与皮肤屏障受损有关。

客观的说，不太可能所有的黄褐斑都是由皮肤屏障受损引发，但确实许多黄褐斑的发病都与屏障受损有关。

以下通过解读文献，分析皮肤屏障受损在黄褐斑发病中的重要作用。

文献一

2011年，韩国学者对黄褐斑患者色斑处皮肤进行了基因表达谱研究。结果显示，黑素合成相关蛋白：TYR，TYRP1，MITF、WIF1等表达增加。而与脂质代谢相关的大多数基因，如过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA）、花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15B）、二酰基甘油O-酰基转移酶2样3（DGAT2L3）和过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1α（PPARGC1A），则明显下调[3]。

众所周知，角质层脂质在维持皮肤屏障稳态中发挥重要作用。该研究结果提示，黄褐斑中脂质基因的下调可能与屏障功能受损有关。

文献二

2012年，韩国学者进一步研究了黄褐斑的皮肤生物物理特征。测定了16例黄褐斑患者色斑和色斑周围正常皮肤的黑色素指数、红斑指数、角质层水合度、皮脂含量和经表皮失水率（TEWL）。此外，对11名患者进行了皮肤活检，测量了角质层厚度并研究过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)和ALOX15B的蛋白表达。

结果显示，色斑皮肤黑色素指数、红斑指数显著高于色斑周围正常皮肤。色斑处皮肤的经表皮失水率的恢复明显慢于正常皮肤，提示皮肤屏障受损后修复能力变差[4]。

更重要的发现是角质层厚度有变薄的倾向，且与皮肤屏障功能恢复延迟显著相关。

色斑部位皮肤的角质层明显薄于正常皮肤

文献三

2020年，我国学者研究了皮肤屏障（表皮渗透性屏障）受损对紫外线诱发的色素沉着的影响。结果显示，表皮渗透性屏障受损会增加紫外线诱导的表皮黑色素的生成。皮肤屏障受损使皮肤更容易受到紫外线的伤害，导致p53/POMC/-MSH信号通路的激活，从而导致色素沉着更强[5]。

A 正常皮肤 B 屏障受损皮肤 C 反复照射紫外线 D 屏障受损皮肤反复照射紫外线

文献四

2021年，我国学者研究了皮肤屏障参与黄褐斑发病的机制。结果显示，与正常皮肤相比，色斑部位皮肤中总脂质、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和神经酰胺（Cer）含量显着增加。神经酰胺与色斑皮肤中黑色素细胞的活化呈负相关[6]。

黄褐斑色斑皮肤中神经酰胺的显著增加，可能是维持皮肤屏障功能的代偿机制。

此外，该研究还发现，色斑处的表皮厚度（平均58.68 μm）较周围正常皮肤（平均58.68 μm）厚，这种增厚可能与光老化有关（注意：不是角质层增厚，而是整个表皮层增厚）。

文献五

2023年，墨西哥学者研究了颊部黄褐斑的表皮屏障功能及其与丝聚蛋白（FLG）、白介素（IL）-17和IL-33表达的相关性。该研究采用胶带剥离试验，比较色斑部位皮肤与周围正常皮肤的差异。

结果显示，黄褐斑部位的皮肤红斑指数和经表皮失水率均高于正常皮肤。色斑部位皮肤的FLG和IL-17高于色斑周围皮肤（P = 0.003）。IL-17与丝聚蛋白表达呈正相关[7]。

FLG 及其前体丝聚蛋白原对于表皮屏障的正常运作至关重要。FLG的主要功能是维持正常的表皮屏障完整性和角质层水合作用。

该研究结果提示：黄褐斑附近皮肤存在亚临床炎症，与慢性炎症相关的色斑处表皮屏障功能障碍。IL-17等炎症细胞因子可调节FLG的表达。

在黄褐斑色斑处发现的FLG表达增强可能通过激活旨在保护表皮屏障功能的代偿机制对 TEWL 和皮肤的 pH 值产生一定的影响[7]。

研究者还指出：要做好护肤以保持角质层的完整性，包括谨慎使用刺激性较强或对皮肤屏障有负面影响的药物或其他疗法。

与色斑周围皮肤（中）和光暴露皮肤（右）相比，黄褐斑皮肤的 FLG 染色强度显著增加 

小结

1、至少有5项严谨的科学研究发现，皮肤屏障受损与黄褐斑的发病相关。

2、目前没有证据证明，所有黄褐斑患者均是由皮肤屏障受损导致的。

3、与黄褐斑发病相关的皮肤屏障受损表现为：

色斑处皮肤经表皮失水率升高、角质层变薄、皮肤屏障功能恢复延迟、皮肤屏障相关脂质基因表达下调、神经酰胺代偿性增加、IL-17等炎症因子上调并诱导丝聚蛋白表达上调。

4、皮肤屏障受损是黄褐斑发病的重要诱因。医生应成分评估每位患者的皮肤屏障功能，并通过功效性护肤品等多种手段修复受损的皮肤屏障。

参考文献

[1]中国黄褐斑诊疗专家共识（2021版）[J].中华皮肤科杂志,2021,54(2):110-115.

[3] Kang H Y, Suzuki I, Lee D J, et al. Transcriptional profiling shows altered expression of Wnt Pathway–and lipid Metabolism–Related genes as well as melanogenesis-related genes in melasma[J].2011, 131(8): 1692-1700.

[4] Lee D J, Lee J, Ha J, et al. Defective barrier function in melasma skin[J]., 2012, 26(12): 1533-1537.

[5] Li Y, Yang C Y, Man M Q, et al. Disruption of epidermal permeability barrier enhances UV-induced hyperpigmentation[J]. 2020, 36(2): 156-158.

[6] Xu J, Lu H, Luo H, et al. Tape stripping and lipidomics reveal skin surface lipid abnormity in female melasma[J]. 2021, 34(6): 1105-1111.

[7] Castanedo-Cázares J P, Cortés-García J D, Pérez-Coronado G, et al. Skin Barrier Function and Its Relationship With IL-17, IL-33, and Filaggrin in Malar Melasma[J].  2023, 45(5): 300-305.