瘢痕疙瘩的注射治疗进展

瘢痕疙瘩是皮肤创伤愈合的病理性结局，是超出皮肤损伤范围的异常瘢痕组织。瘢痕疙瘩一旦形成，几乎不会消退，不但影响美观，还影响生活质量。根据患者的皮损特征可提供不同的治疗方案，由于手术切除治疗后复发率很高，皮损内注射治疗为广泛应用的方法。

传统注射药物

糖皮质激素 

临床上常使用糖皮质激素作为治疗瘢痕疙瘩的一线方案，其中皮损内注射曲安奈德或复方倍他米松是最常用的方法。糖皮质激素注射可以迅速减轻瘙痒和疼痛等症状，据研究，糖皮质激素对瘢痕疙瘩的有效率可达50%～100%，复发率是9%～50%。注射剂量以及药物浓度根据患者情况选择，曲安奈德一般选择10～40g/L，每个月注射1～2次，建议成人每次注射曲安奈德的总量不应超过80mg，6~12岁儿童最大剂量为40mg。复方倍他米松每3～4周注射1次，注射点间隔0.3～0.5cm，0.1mL/点，每次总量不超过1mL。

瘢痕较大时，可以多点注射给药，若皮损较多，单次注射最大剂量无法覆盖到全部皮损时，可以分次治疗，逐步消除病变。糖皮质激素治疗对新发的瘢痕以及处于快速生长期的瘢痕反应最好，这也是提倡患者尽早就诊的原因。然而长期使用糖皮质激素类药物可出现局部的不良反应，主要包括皮肤萎缩和毛细血管扩张等。

为了避免糖皮质激素带来的局部不良反应，可以选择通过调整药物的剂量或联合其他疗法等方式。皮损内注射药物可与其他药物联合使用，也可与其他疗法如激光、冷冻、放射治疗以及手术治疗等联合。

抗肿瘤药物 

瘢痕疙瘩具有一定的肿瘤特征，因此抗肿瘤药物也可以应用到瘢痕疙瘩治疗中，如5-氟尿嘧啶(5-FU)、博莱霉素等。

5-FU可以单独使用，也可与其他疗法联合使用。研究表明曲安奈德和5-FU联合注射可以明显减轻注射区的疼痛，并且跟单独用药相比，可显著改善色素沉着，并且复发率降至4%～19%。这是因为5-FU抑制瘢痕局部血管增生，使糖皮质激素的作用局限于局部，提高疗效从而减轻全身不良反应。

博莱霉素是典型的细胞毒性抗生素，近年来发现对治疗瘢痕疙瘩也很有前景。它可以抑制赖氨酰氧化酶和转化生长因子(TGF)-β，从而影响胶原的合成。博莱霉素注射液推荐剂量从0.1mL(1.5IU/mL)开始，每次治疗能注射的最大剂量为6mL，以避免毒性风险。多项研究显示出博莱霉素可以使瘢痕显著变平，并且可以改善瘙痒等症状，但是疼痛和色素沉着是其典型的不良反应。 

干扰素 

干扰素(IFN)是一种具有抗病毒、抗纤维化、抗肿瘤及免疫调节功能的细胞因子，可用于治疗瘢痕疙瘩的有干扰素(IFN)α-2b和IFN-γ。一项关于IFN-γ联合曲安奈德对成纤维细胞的影响研究表明，联合治疗明显抑制了I型胶原合成和白细胞介素(IL)-6的分泌，从而抑制了IL-6诱导的Janus激酶/信号转导和转录激活子(JAK/STAT)3信号途径，从而导致成纤维细胞的增殖活性降低。但是多项研究也曾报道皮损内注射干扰素会带来一定风险，患者可出现流感样症状等全身性不良反应，因此治疗前推荐服用500mg对乙酰氨基酚来预防。 

A型肉毒素 

近年来，国内外多项研究表明A型肉毒素在术后预防瘢痕增生以及治疗瘢痕具有一定作用，A型肉毒素使瘢痕周围的张力最小化，并抑制成纤维细胞的活性来发挥治疗瘢痕疙瘩的作用。还有可能的机制包括A型肉毒素调节胶原蛋白的沉积和重塑，A型肉毒素可以提高基质金属蛋白酶(MMP)的活性和表达，从而促进胶原降解。

维拉帕米

维拉帕米是心血管系统疾病中常用的一种钙通道阻滞剂药物，可以降低瘢痕疙瘩组织的MMP-9和血管内皮生长因子(VEGF)的表达，从而影响胶原合成的能力，促进胶原的分解。在一项随机对照研究发现，尽管维拉帕米可以使瘢痕疙瘩软化、变平，但是复发率高，并且治疗效果不如糖皮质激素。

尽管有很多种药物可以治疗瘢痕疙瘩，既可以单独使用，也可以联合使用(使用方法见表1)，但是联合使用是目前最有效的。如干预措施越多的综合疗法比单独使用的疗效具有很大的优势，但是考虑到患者以及实际情况，需要选择适合患者并且成本较低、临床价值高的药物来进行治疗。 

新型疗法

生物制剂 

近年来，生物制剂在治疗皮肤科疾病中深受欢迎，特别是在特应性皮炎和银屑病中。Diaz等首次报告了度普利尤单抗治疗瘢痕疙瘩的可行性。一位患有中重度特应性皮炎并发瘢痕疙瘩的非裔美国男性接受度普利尤单抗后，患者的瘢痕疙瘩意外得到了改善。患者曾多次(>6次)通过皮损内注射曲安奈德治疗瘢痕疙瘩，但疗效欠佳。接受度普利尤单抗治疗7个月后，除特应性皮炎得到显著改善外，瘢痕疙瘩也明显变小，变平。

度普利尤单抗是一种IL-4受体α的拮抗剂，可以有效抑制Th2型细胞因子，并能够抑制IL-4/IL-13的信号传导。另一位胸骨处患有瘢痕疙瘩的37岁南亚女性患者，长期因疼痛以及瘙痒困扰，接受 度普利尤单抗治疗3个月后，虽然瘢痕疙瘩大小没有改变，但是疼痛和瘙痒明显减轻，生活质量得到明显的提高。另外，亦有报道一位患有右臂硬化性苔藓并发胸部增生性瘢痕患者接受度普利尤单抗治疗3个月后瘙痒消失，10个月后瘢痕明显变小。推荐成人首次皮下注射度普利尤单抗的剂量600mg，随后每2周注射1次，1次300mg。

早在几年前，肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂依那西普已被证明可以减少瘢痕疙瘩大小以及瘙痒。Jfri等研究表明，3位瘢痕疙瘩的患者接受阿达木单抗治疗后瘢痕疙瘩大小和瘙痒均减少，他们的共同特征是在瘢痕疙瘩形成前皮损部位患有化脓性汗腺炎。

综上所述，推测生物制剂可能适用于有严重的慢性炎症性皮肤病的基础上患有病理性瘢痕的患者。另外，也适用于曾接受多种传统疗法但不耐受或剧烈瘙痒及疼痛等症状未得到明显改善的瘢痕疙瘩。生物制剂减少瘢痕疙瘩可能与炎症的早期控制有关，有助于减少含有炎症性病变的瘢痕疙瘩。尽管有几例成功案例，但是相关临床试验研究较少，并且合适的治疗疗程尚无定论，因此需通过大量的研究来证明，生物制剂有望成为新的治疗靶点。  

干细胞疗法 

干细胞具有自我复制能力，可以分化成各种功能细胞，有再生各种组织器官和人体的潜在功能。Liu等发现人类脂肪组织来源的间充质干细胞条件培养基(ASCs-CM)可以抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖和胶原合成，并且在体外模型中也证实了明显减小瘢痕疙瘩大小并减少炎症细胞。

尽管有研究表明ASCs-CM有抗炎和抗纤维化的作用，但是对此也有相反的观点。因此为了将干细胞治疗应用于临床治疗，需要更多的大规模的研究，并进行长期的随访观察。 

富血小板血浆(PRP) 

PRP是浓缩的自体血浆，在术后伤口愈合和减少瘢痕形成显示出积极的效果。研究表明，将注射PRP作为瘢痕疙瘩手术切除和放射治疗的辅助手段，2年后随访发现复发率仅为6%。鉴于PRP具有改善修复和再生的潜力，它可以作为一种独立或作为微创和手术的辅助手段应用。但是PRP的疗效主要跟PRP制备以及操作者的技术相关，目前这些方面尚待标准化，需要更多的研究来形成技术规范。 

维生素D

瘢痕疙瘩患者容易出现维生素D缺乏，维生素D的缺乏会增加肾素-血管紧张素的活性，从而诱导组织纤维化。补充维生素D可能有助于减轻瘢痕的形成，一项纳入40名瘢痕疙瘩患者进行的研究证实了该假设。患者每周接受20万IU的维生素D3，每隔1cm注射0.2mL，接受3～4周后有效改善了瘢痕疙瘩的厚度。鉴于维生素D具有抗纤维化特性，维生素D针剂是未来治疗瘢痕疙瘩的一种新型安全有效的治疗方式，但仍需大量研究评估维生素D对瘢痕疙瘩的治疗价值。 

注射治疗的应用

注射治疗的适应证 

瘢痕内药物注射治疗主要用于早期的小面积薄型(直径<2cm，厚度<5mm)、非感染型、非耳垂/耳廓部位的瘢痕疙瘩。另外，对于进行瘢痕疙瘩切除手术后仍残留部分病变组织的患者也可给予注射治疗作为预防复发。 

注射器的选择 

临床上给瘢痕组织较肥厚的患者注射或患者初次接受治疗时，往往因阻力大需要较大的力量才能使针头达到瘢痕组织内，稍微用力不当会有针头崩离、漏药等。因此注射技术以及注射器的选择对瘢痕疙瘩治疗也有一定影响。气动式无针注射器的使用可以解决这方面的困扰，无针注射器是借助高压射流原理使药物形成较细的液体流，瞬间使药物在皮下弥散分布。

最近研究表明，使用无针注射器每隔5mm注射曲安奈德和5-FU混合液治疗瘢痕，治疗4周后发现可有效改善瘢痕的柔韧性，在减轻瘢痕宽度具有优势。无针注射器与传统注射器比较，能精确地控制药物剂量并注射到目标部位，以此避免注射到表皮或皮下正常组织出现不可逆的皮肤萎缩，起效时间快，治疗操作简便，值得临床上推广应用。 

小结

皮损内注射是目前临床上应用最广泛的一线疗法，且治疗效果与药物浓度、疗程、注射器的选择和熟练的注射技术相关。皮损内注射药物可以暂时改善瘢痕疙瘩的外观和症状，但是需要患者多次往返就诊治疗，一旦患者中途放弃治疗或患者依从性差，往往导致瘢痕疙瘩的复发。

目前研究大多是将传统治疗方法和新的治疗方法相结合的方式，通过综合手段带来的协同效应来缓解并控制瘢痕疙瘩的形成。因此未来仍需要完善瘢痕疙瘩治疗，要不断深入研究并认识瘢痕疙瘩形成的机制，改善现有的治疗方案并且不断开展新兴技术的应用。

参考文献：

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[3]陈诚,余睿芳,张宝林.无针注射器治疗瘢痕疙瘩的疗效研究[J].中国美容医学,2020,29(3)：82-87.

[4]其参参考文献略