Eur Heart J：树突状细胞盐皮质激素受体通过调节 T 辅助细胞 17 分化来控制血压：Plcβ1/4–Stat5–NF-κB 通路的作用

背景和目的 

树突状细胞（DCs）是免疫系统的重要组成部分，它们在免疫反应的启动和调节中起着关键作用。近年来，越来越多的研究表明，DCs与血压（BP）调节密切相关。盐皮质激素受体（MR）是抗高血压治疗的重要药物靶点，它参与了多种生理和病理过程，包括血压调节。然而，DC MR在高血压发病机制中的作用尚未完全阐明。本研究旨在确定DC MR在血压调节中的作用并探讨其机制。

方法 

为了研究DC MR在高血压中的作用，我们从高血压患者（HTN）收集了肾活检和周围血样本，进行了免疫染色和流式细胞术分析。此外，我们使用了树突状细胞MR敲除（DCMRKO）小鼠、DC MR过表达（DCMROV）小鼠、DCMROV/IL-17A敲除（DCMROV/IL-17AKO）小鼠和芬利酮处理的C57BL/6小鼠，通过输注血管紧张素II（Ang II）建立高血压模型。为了阐明DC MR在高血压发展中的功能重要性，我们使用了Western blotting、染色质免疫沉淀、共免疫沉淀以及体内DC耗竭或过继转移等技术。

结果 

我们的研究发现，盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯和芬利酮）不仅抑制了DC的聚集和激活，还显著降低了HTN患者和小鼠的高血压。与同胞对照组（LC）小鼠相比，树突状细胞MR敲除小鼠在Ang II输注后血压显著降低，靶器官损伤减轻。流式细胞术分析显示，DC MR缺乏减轻了Ang II诱导的DC激活和辅助性T细胞17（Th17）细胞分化。RNA测序发现，MR缺乏的DCs中Plcβ1和Plcβ4的表达升高，敲低这些基因逆转了MR缺乏对DC激活和Th17分化的抑制作用。过继转移MR缺乏的DCs保护了Ang II诱导的高血压，而敲低Plcβ1/4消除了这种保护作用。在分子水平上，我们发现MR负向调节Plcβ1/4，招募SHP-1使Stat5失活，导致NF-κB激活增强和Th17极化。此外，DCMROV小鼠在Ang II输注后表现出比对照组小鼠更高的血压和靶器官损伤，这些差异在DCMROV/IL-17AKO小鼠中被消除。最后，MR拮抗剂减少了HTN患者和小鼠中Th17的聚集。

结论 

我们的研究提供了DC MR在高血压发病机制中发挥重要作用的初步证据。DC MR通过调节Plcβ1/4–Stat5–NF-κB信号通路中的Th17细胞，参与了高血压的病理过程。阻断DC MR可能为高血压的治疗提供新的策略。未来的研究可以进一步探讨DC MR在高血压中的作用机制，以及如何通过干预DC MR来开发新的抗高血压药物

参考文献：

Wang YL, Zhu H, Pan YT, Shang D, Du LJ, Bai L, Zhu SW, Lin WZ, Zhang XY, Lu HX, Bi C, Liu Y, Liu Y, Xiao H, Qian YC, Zhou B, Li RG, Duan SZ. Dendritic cell mineralocorticoid receptor controls blood pressure by regulating T helper 17 differentiation: role of the Plcβ1/4-Stat5-NF-κB pathway. Eur Heart J. 2024 Nov 5:ehae670. doi: 10.1093/eurheartj/ehae670. Epub ahead of print. PMID: 39498862.