罕见病例｜以反复肝功能异常为表现的Danon病1例

Danon病是一种严重的多系统疾病，通常以X连锁显性的方式遗传，男女均可发病，男性患者的症状一般较女性更严重。该病主要累及心肌，也可能影响骨骼肌和智力，基因检测是目前诊断Danon病最常见且侵入性较小的方法。Danon病例临床报道尚较少，以反复肝功能异常就诊的Danon病罕见。因对Danon病的认识不足，临床上将Danon病与代谢相关脂肪性肝病相混淆，从而造成误诊漏诊。现将收治的1例Danon病例报道如下。

1病例资料

患者男性，18岁，因“体检发现肝功能异常5 d”于2019年7月25日就诊于遵义医科大学附属医院消化内科。5天前体检发现肝功能异常，就诊于外院行相关治疗后肝酶无明显下降，未明确肝损伤原因，遂就诊于本院。既往史：患者自幼体力较正常同龄者差，注意力分散，言语表达能力较差，简易精神状态检查量表(MMSE)测试临界正常。否认肝炎病史、服用药物史、吸烟史、饮酒史。查体无特殊。肝功能：ALT 546 U/L，AST 416 U/L，ALP 129 U/L，TBil 27.1 μmol/L；心肌酶：CK 1403 U/L，CK-MB 32 U/L，LDH 695 U/L，α-HBDH 495 U/L。心电图：左室肥厚劳损。腹部彩超：脂肪肝声像图改变。本次住院期间患者无特殊症状及体征，予保肝、降脂等治疗后肝酶下降，出院时复查ALT 376 U/L，AST 249 U/L。诊断考虑脂肪性肝炎，院外口服保肝药治疗。

院外患者无特殊症状及体征，定期复查肝功能，因复查时发现ALT＞600 U/L，AST＞500 U/L，于2020年10月16日再次就诊于本院。查体：身高172 cm，体质量65 kg，BMI 21.97 kg/m²，左侧乳房可扪及一无痛性结节，肝脾未触及肿大，双上肢近端肌力4级，双下肢近端肌力4+级，远端肌力5级，四肢腱反射减弱，病理征阴性。血脂：TC 4.49 mmol/L，TG 2.29 mmol/L，HDL-C 0.95 mmol/L，LDL-C 2.85 mmol/L；心肌酶：CK 1072 U/L，CK-MB 23 U/L，LDH 430 U/L，α-HBDH 328 U/L；心梗两项：肌红蛋白473 ng/mL，超敏肌钙蛋白T 49.4 ng/L；自身免疫性肝炎抗体检查组合1∶ ANA1∶ 40(阳性，核颗粒型)，ANA 1∶ 80(弱阳性，核颗粒型)，ANA 1∶ 160(弱阳性，核颗粒型)。心电图：左室肥厚劳损，心肌缺血可能。腹部彩超：脂肪肝声像图改变。诊断考虑：代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)。入院期间发生1次心律失常，主要表现为心悸、大汗，复查心电图：窦性心动过速，左室肥厚劳损。患者反复肝功能异常，有心肌酶学改变，对该病的诊断尚不明确，经多科室会诊后，进一步完善相关检验、检查以鉴别多系统的病因。完善超声心动图：左室壁增厚(IVPWd15 mm)，IVSd 15 mm，EF 67%。24 h动态心电图：窦性心律；偶发房性早搏；偶发室性早搏；二度Ⅱ型房室传导阻滞(1次)，伴交界性异搏；左室肥厚劳损。冠状动脉CT成像：钝缘支贴壁血管。乳腺彩超：考虑男性双侧乳腺发育，双侧腋窝探及淋巴结。胃镜：慢性非萎缩性胃炎。乙型肝炎五项、甲丙戊型肝炎抗体、铜蓝蛋白、病毒四项、EB病毒DNA、微量元素、AFP、免疫球蛋白、抗核抗体谱、自身免疫性肝炎抗体检查组合2、甲状腺功能、性激素全套、ACTH、皮质醇、双下肢肌电图、头颅MRI、胸部CT均阴性。经追问患者有胃癌、冠心病家族史，多科讨论后进一步考虑不能除外是一种影响遗传代谢的基因疾病，外送基因全套检查。2020年11月24日外送基因结果：携带LAMP2基因一个半合子变异(chrX: 119582914 Exon4 NM_002294.2 c.467T＞G p.Leu156*)(图1)，故明确诊断为Danon病。由于患者家属拒绝进一步对家系的基因进行验证，未能明确家族发病风险。

图1  患者溶酶体膜相关蛋白-2 (LAMP2)基因检测结果

注：箭头表示突变核苷酸的位置。

随访期间，患者病情迅速进展，因“活动后胸闷、气促6月”于2022年5月5日就诊于本院心血管内科。肝功能：ALT 228 U/L，AST 205 U/L；心肌酶：CK 973 U/L，CK-MB 34 U/L，LDH 501 U/L，α-HBDH 337 U/L；心梗两项：Mb 500 ng/mL，TNT-hs 168.1 ng/L，血清脑钠肽4207 pg/mL。心电图：左室肥厚劳损。超声心动图：左室壁明显增厚(IVPWd 19 mm)，IVSd 17 mm，EF 71%，二、三尖瓣轻度反流，左室舒张功能减低，符合非梗阻性肥厚型心肌病声像图改变。24 h动态心电图：(1)窦性心律，(2)偶发室性早搏，(3)偶发房性早搏，成对出现，短阵性房性心动过速，(4)ST-T改变提示心肌损害。胸部CT：心脏增大。诊断考虑：(1)急性失代偿性心力衰竭，左心衰，心功能Ⅲ级；(2)心律失常。患者心衰症状得到纠正后出院。多次入院期间动态监测患者肝功能、心肌酶等相关数值均较高(图2、3)，经保肝、降酶等对症治疗后肝酶有所下降，但随着病程的进展，心源性症状逐渐出现。

图2  患者肝功能变化

图3  患者心肌酶和心肌蛋白变化

2讨论

Danon病在1981年首次被Danon等描述，并在20年后由Nishino等发现通常由LAMP2突变引起。Danon病的病理机制尚不明确，但被认为由自噬异常引起。LAMP2有三种亚型，LAMP2A、2B和2C，它们具有相同的管腔结构域，但跨膜和细胞质结构域不同，均与不同类型的自噬有关。LAMP2蛋白在人体内的分布呈现出组织特异性，LAMP2A和LAMP2C大量分布于肝脏、肺和胎盘等组织，而LAMP2B则主要存在于心脏、骨骼肌和大脑。该病的发病机制和表现在很大程度上归因于缺乏LAMP2B。Danon病无特异性临床表现，可以从无任何症状到全身多系统受累，但常以心肌病、骨骼肌病及智力障碍为其典型的临床三联征，最主要的病理学特点为肌细胞内可见不规则的自噬性空泡以及糖原颗粒物质堆积。

Danon病典型的临床三联征包括：(1)心脏受累。男性和女性Danon病患者在临床特征和心脏表现方面存在显著差异，大多数患者的首发症状为心脏杂音，心悸或易疲劳，可迅速发展至终末期心力衰竭，心律失常和心力衰竭是患者死亡的主要原因。几乎所有Danon病患者都存在心肌病，肥厚型心肌病(HCM)在男性患者中占优势，女性患者的表型较轻，表现为扩张型心肌病(DCM)或HCM，两者患病率相似，通常伴有心脏传导疾病和心律失常。以左室肥厚为表现的Danon病常误诊为HCM，但预后与HCM完全不同，需将Danon病与其他形式的HCM区分开来。心电图在疾病早期可能正常，但在后期所有患者中都是病理性的，最常见的是Wolff-Parkinson-White综合征。(2)骨骼肌病。骨骼肌病在大多数的患者中存在，有症状的患者通常表现为轻度近端肢体或颈部肌肉无力，进展缓慢或稳定，大多数男性患者的血清肌酸激酶水平升高，肌电图出现肌源性改变。只有少数女性患者出现肌病症状。(3)智力障碍。在Danon最初的研究中，首次报道了智力迟钝。70%~100%的受影响男性有轻度至中度学习障碍和认知缺陷，女性通常受影响较轻，严重的“智力迟钝”并不常见。

一项针对Danon病患者的分析显示，男性Danon病发病率高，出现症状的平均年龄为(12.1±6.5)岁，通常在18~19岁时，这些患者几乎都会发生严重的HCM和心律失常，可快速进展为心力衰竭的终末期阶段，发生猝死或需要心脏移植(HTx)，移植平均年龄为(17.9±7.2)岁。女性出现Danon病症状的平均年龄为(28.1±15.0)岁，在(34.6±15.5)岁死亡，移植平均年龄为(33.7±16.1)岁。直接的LAMP2基因测序检测可作为诊断和排除Danon病的金标准，是目前最常见且侵入性较小的方法。通过流式细胞术分析白细胞LAMP2的表达可以作为一种有效的筛查/诊断工具来识别该患者群体中的Danon病，可用于任何有或无Danon病症状的患者，更适合作为初始筛选过程。有研究使用下一代测序提供的高通量DNA测序技术，对患者中选定的候选基因进行测序来识别突变，为早期检测Danon病提供了一种新的、快速、简单和高度敏感的筛查方法。目前Danon病无特异性治疗，推荐早期放置植入式心脏复律除颤器，虽然一些患者植入永久起搏器，但HTx可能是最有效的干预措施。自噬相关疾病治疗领域的进展和前景突出了新类别的潜在药物，包括自噬激活剂和溶酶体自噬清除阻断剂，这些药物可在不久的将来用于设计新的干预策略。Ana等研究评估了在Danon病模型LAMP2敲除(KO)小鼠中使用携带人LAMP2B的重组腺相关病毒9(AAV9.LAMP2B)进行人LAMP2B基因转移的效果，AAV9.LAMP2B处理的KO小鼠的转氨酶降低，表明对肝脏有良好的影响，LAMP2B基因转移改善了Danon病小鼠模型的代谢和生理功能。

总结患者误诊为MAFLD原因：我国MAFLD发病年龄日趋年轻化，部分患者仅表现为肝酶升高且缺乏足够的认识，成为隐源性肝病的人群。2020年初，有关MAFLD新定义的国际专家共识声明，提出全面、简便的MAFLD诊断标准。患者第2次入院期间，腹部彩超提示脂肪肝，BMI＜23 kg/m²，TG 2.29 mmol/L、HDL-C 0.95 mmol/L提示代谢异常风险，符合MAFLD的代谢异常风险因素聚集的诊断标准，而且MAFLD是非钙化斑块的独立危险因素，MAFLD患者发生不可预测的心脏事件，机制可能与斑块破裂的风险和非钙化斑块的脆弱性有关，故出院误诊为MAFLD。

本例患者首先表现为肝酶升高，实验室、影像学异常是肝脏受累的证据，误诊为MAFLD并接受治疗。因该患者反复肝功能异常，最终通过完善基因全套检查，检测到受检者携带LAMP2基因一个半合子变异(c.467T＞G p.Leu156*基因变异)，才确诊为Danon病。经过随访发现，2年多的时间内患者病情迅速进展，出现进行性加重的心源性症状。Danon病过去的漏诊可归因于对疾病的不了解，目前研究报道Danon病与心脏受累相关的文献较多，但以反复肝功异常就诊的Danon病罕见，通过该病提高了对Danon病的认知，年轻男性若出现肝酶明显升高，除外患者有亚临床肝脏受累或与其他病因有关，伴有肌酶升高、心肌肥厚等实验室检查结果异常，应当警惕Danon病的可能，需要详尽的神经系统查体，寻找有无肌力减退、疲乏、运动耐力下降表现，尽早对此类患者进行病理、生化和遗传学研究，从而诊断或排除Danon，减少误诊误治。对于确诊的Danon病患者，需密切监测患者心脏功能，及早制订治疗方案，并且应对男性患者无症状的女性亲属进行基因变异筛查, 以发现潜在威胁生命的疾病的早期迹象。Danon病患者通常从无症状或难以察觉的症状迅速恶化，HTx是长期生存的最佳机会，应及时评估HTx的必然性，预防心力衰竭，降低心律失常和猝死的风险。对患者以及其家属进行遗传生殖咨询可以降低其后代患病的风险。

综上，对不明原因的反复肝功能异常的病例，需考虑Danon病的可能。Danon病患者肝酶显著升高，不确定这是否代表LAMP2缺失引起的肝损伤，还是继发性损伤，需要进一步研究以确定肝酶水平是否可用于跟踪疾病进展。对于确诊患者需据病情评估是否行HTx，目前Danon病的基因治疗与细胞移植治疗为临床治疗带来曙光，有望成为Danon病的有效治疗方法。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.03.022