ESMO 2022：转基因疱疹病毒对晚期癌症提供深度次打击

长期以来，研究人员致力于通过直接破坏肿瘤和改变肿瘤微环境（TME）发挥作用，从而以免疫刺激方式释放肿瘤衍生抗原。一种基因工程的抗癌病毒可以对肿瘤产生一次双重打击——直接从内部摧毁癌细胞，与此同时还调用免疫系统来对抗癌症。这项研究结果在今年的ESMO上报告了1期的初步结果。

Image: Carcinoma of salivary gland. Credit: Nephron, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons

一、单纯疱疹病毒

疱疹病毒（herpes virus）是一群有包膜的DNA病毒，生物学特性相似，归类为疱疹病毒科（Herpesviridae）。总共发现了100多种，单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSv）呈球形，完整病毒由核心、衣壳、被膜（Tegument）及囊膜组成核心含双股DNA，缠绕成纤丝卷轴。衣壳呈二十面体对称，由162壳微粒组成，直径100nm 。衣壳外一层被膜覆盖，厚薄不匀，最外层为典型的脂质双层囊膜，上有突起。

HSV可在多种细胞中生长，常用的细胞系有BHK细胞，Vero细胞、Hep-2细胞等。病毒初次分离时，原代乳兔肾细胞、人胚肺细胞较敏感。HSV感染动物范围广泛，多种动物脑内接种可引起疱疹性脑炎，小白鼠是足垫接种可引起中枢神经系统致死性感染。

虽然该溶瘤病毒使用的是常用的单纯疱疹病毒（HSV-1），但它去除了本身对人类有威胁的病毒部分，然后再对病毒进行改造，使得病毒专门寻找肿瘤细胞，之后入侵复制，达到使癌细胞裂解的目的。同时，病毒自身也会刺激免疫系统，而当癌细胞裂解，则会进一步吸引更多的免疫细胞进入到战场更好地消灭肿瘤细胞。双线对抗，可以发挥更好地抗脑瘤肿瘤效果。

这种名为RP2的病毒是一种转基因的单纯疱疹病毒，具体而言，将RP2直接注射到肿瘤中，它会在癌细胞内大量繁殖，然后从内部使癌细胞破裂；它还能阻断一种名为CTLA-4的蛋白质，这种蛋白质充当着免疫系统的“刹车”；而且，经过改造的RP2可以产生刺激免疫系统的特殊分子。

二、测试RP2的安全性和剂量

伦敦癌症研究所和皇家马斯登 NHS 基金会信托基金的一个团队在正在进行的 I 期试验中，对 9 名患者自身的抗癌病毒进行了评估，并在最初的 30 名患者中与免疫疗法 nivolumab 联合进行了评估。

这项由药物制造商 Replimune 赞助的早期研究正在测试 RP2 的安全性和剂量，并评估其缩小肿瘤的能力。

在确定 RP2D（10⁶ PFU/mL 瘤内 (IT) 一次，随后通过 IT 追加多达 7 剂 10⁷ PFU/mL）后，招募了一组 30 名患者 (pts) 并接受 RP2 联合 nivo (240 从第二次 RP2 剂量开始服用 4 个月的毫克 Q2W，然后服用 480 毫克 Q4W，持续 20 个月）。

直接注射到肿瘤中的基因工程 RP2 病毒旨在对肿瘤具有双重作用。 它在癌细胞内部增殖以从内部将它们爆裂，它还阻断一种称为 CTLA-4 的蛋白质——释放免疫系统的刹车并增加其杀死癌细胞的能力。

RP2 也被修改以产生称为 GM-CSF 和 GALV-GP-R 的分子，这使病毒具有额外的能力，可以激发免疫系统对抗癌症。

三、10 名患者受益于 RP2

参加试验的病人罹患多种癌症：皮肤癌、食道癌和头颈癌。已经没有其他治疗方法可用，即使现代的免疫检查点抑制剂也对其无济于事。在参加试验的39人中，9人只使用了RP2，另外30人使用了RP2结合纳武利尤单抗（nivolumab）。

单独接受 RP2 治疗的 9 名患者中有 3 名受益于治疗并看到他们的肿瘤缩小。一名唾液腺癌患者在开始治疗 15 个月后发现他的肿瘤完全消失并没有患上癌症。

该组的另外两名患者患有食道癌和葡萄膜黑色素瘤——一种罕见的眼癌——已经扩散到肝脏。他们看到他们的癌症缩小了，并且分别在开始治疗后 18 个月和 15 个月仍然有反应——这意味着他们的癌症没有进展。

接受 RP2 和免疫疗法 nivolumab 的 30 名患者中有 7 名也从治疗中受益。

在该组中，九分之四的黑色素瘤皮肤癌患者、八分之二的眼癌葡萄膜黑色素瘤患者和三分之一的头颈癌患者的癌症生长停止或缩小。

在接受联合治疗的 7 名患者中，有 6 名患者在 14 个月时仍无进展。

参与试验的所有患者都患有非常晚期的癌症，这些癌症对标准护理方案没有反应或不符合条件。

四、开启抗癌免疫反应

研究人员观察了 RP2 注射前后的患者活组织检查，发现肿瘤的“免疫微环境”（即肿瘤周围区域）发生了积极变化。注射导致该区域出现更多免疫细胞，包括 CD8+ T 细胞，并“开启”与“抗癌”免疫反应相关的基因。

研究人员发现，RP2 的大多数副作用都很轻微——最常见的一些副作用是发烧、发冷和疲劳。没有任何副作用严重到需要医疗干预。

接下来，研究人员希望继续探索 RP2 在更多患者中的潜力。

五、RP2 对肿瘤提供“一石二鸟”

研究负责人、伦敦癌症研究所生物癌症治疗教授、皇家马斯登 NHS 基金会信托基金顾问肿瘤​​学家 Kevin Harrington 教授说：

“我们的研究表明，一种基因工程的抗癌病毒可以对肿瘤产生一两次的打击——直接从内部摧毁癌细胞，同时还可以调用免疫系统来对抗它们。

“在早期临床试验中很少看到如此好的反应率，因为他们的主要目的是测试治疗安全性，并且他们涉及目前治疗已经停止工作的非常晚期癌症患者。

“我们的初步试验结果表明，遗传工程形式的疱疹病毒可能成为一些晚期癌症患者的新治疗选择——包括那些对其他形式的免疫疗法没有反应的患者。我很想看看随着我们治疗越来越多的患者，我们是否会继续看到益处。”

六、新的治疗选项

尽管该疗法目前仍处于早期试验阶段，但研究人员表示，基于 RP2 的疗法成功杀死了四分之一受试患者的癌细胞。这些受试患者患有包括皮肤癌、食道癌和头颈癌在内的不同癌症，并且均处于癌症晚期，对于其它现有疗法毫无反应。

结果表明，仅接受RP2治疗的3名患者的肿瘤缩小了，其中涎腺癌患者的肿瘤完全消失，而且15个月后仍未复发癌症。另外两名食管癌和葡萄膜黑色素瘤患者的癌症缩小了。而接受组合疗法的7名受益者中，6人的癌症在14个月中一直没有恶化。此外病人报告的副作用大多数是发烧、发冷和疲劳，无需医疗干预。

对于一些癌症晚期患者——包括那些对其他形式的免疫疗法没有反应的患者，这种转基因疱疹病毒可能成为新的治疗选项。

参考资料：

http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2022-09/27/content_542227.htm?div=-1

https://www.clinicaltrialsarena.com/news/replimune-phasei-rp2-trial/

https://cslide.ctimeetingtech.com/esmo2022/attendee/confcal_2/presentation/list?q=HARRINGTON&r=pt%7E14#presentation-abstract-31731978491385