盘点：2020年7月2日Blood研究精选

【1】急性淋巴细胞白血病中，E2A-PBX1是RUNX1的辅激活因子

https://doi.org/10.1182/blood.2019003312

E2A是一种基本的螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子，在决定组织特异性细胞命运(包括B细胞谱系分化)方面起着至关重要的作用。在5%的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)中，t(1，19)染色体易位特异性地靶向了E2A基因，产生了致癌的E2A-PBX1融合蛋白。

近日研究人员通过不偏倚的基因组分析方法，确定了E2A-PBX1在t(1，19)阳性pre-B ALL中的直接靶位点；并发现与正常的E2A相比，E2A-PBX1优先与RUNX1和基因激活机制共结合的一个基因位点子集（p300、MED1和H3K27乙酰化）结合。通过生化分析，进一步发现E2A-PBX1通过一个跨越PBX1同源域区域，与RUNX1的直接相互作用。本研究结果还表明，E2A-PBX1与基因增强子的结合依赖于与RUNX1的相互作用，而不依赖于E2A-PBX1同源域内的DNA结合活性。转录组分析和细胞转化分析进一步建立了E2A-PBX1介导的靶基因激活和白血病发生的重要RUNX1需求。值得注意的是，RUNX1位点本身也被E2A-PBX1直接激活，提示E2A-PBX1和RUNX1之间存在多层次的相互作用。

【2】达雷木单抗联合CyBorD治疗新确诊的AL淀粉样变

https://doi.org/10.1182/blood.2019004460

虽然目前尚还没有针对轻链（AL）淀粉样变的治疗方法被批准，但环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松(CyBorD)被认为是新确诊患者的标准治疗方法。基于抗CD38抗体daratumumab（达雷木单抗）在多发性骨髓瘤(MM)中的安全性和有效性，3期ANDROMEDA研究对达雷木单抗-CyBorD与CyBorD治疗新确诊的AL淀粉样变的疗效进行对比评估。

受试患者的中位年龄为67.5岁，从确诊到入伍试验的中位时间为59.5天，受累器官中位数为2个；分别有68%和61%的患者的肾脏和心脏受累。接受治疗的中位疗程为16个。最常见的需紧急治疗的不良反应有腹泻（68%）、疲劳（54%）和外周性水肿（50%），与采用DARA SC治疗的MM和CyBorD的安全性一致。11位患者发生注射相关反应。无5级治疗相关的不良反应；5位患者死亡，3位患者进行了自体干细胞移植。血液学的总体缓解率为96%，23位（82%）患者获得非常好的部分缓解，15位（54%）患者获得完全缓解；第1个月、3个月和6个月时，分别有20位、22位和17位患者至少获得部分缓解。器官缓解率为64%（中位随访17.6个月）。第3个月、6个月和12个月时，分别有6/16位、7/15位和10/15位患者获得肾缓解，分别有6/16位、6/13位和8/13位患者获得心血管缓解。此外，12个月时，3位累及肝脏的患者中有两位获得肝缓解。

【3】线粒体载体同源基因MTCH2对AML的存活必不可少

https://doi.org/10.1182/blood.2019000106

为了明确AML（急性髓细胞性白血病）细胞生长所需的线粒体基因，研究人员采用CRISPR技术进行筛选，分析鉴定得到了线粒体外膜蛋白MTCH2（线粒体载体同源物2）。

在AML细胞中，敲低MTCH2的表达会抑制细胞的生长，降低干细胞的移植潜力并诱导细胞分化过程。抑制AML细胞中的MTCH2的表达可以增加细胞核中丙酮酸及丙酮酸脱氢酶的表达水平，从而诱导组蛋白的乙酰化并促进AML细胞的分化。

【4】Acalabrutinib治疗慢淋白血病的事宜剂量及疗效

https://doi.org/10.1182/blood.2019003715

抑制B细胞受体通路，特别是抑制Bruton酪氨酸激酶（BTK），是治疗B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病[CLL]）的主要策略。靶标占有率是对BTK共价结合的一种量度，已被用作BTK抑制剂临床研究中的药效学参数。但是，从头合成BTK的动力学（决定占有率）和占有率、通路抑制和临床预后之间的关系仍然不确定。

研究人员开展一项2期的随机试验，共招募了48位患者。结果显示acalabrutinib的耐受性良好，以BID剂量治疗的患者的总体缓解率（ORR）高达95.8%，预计2年无进展存活率（PFS）可达87.2%；以QD剂量治疗的患者的ORR为79.2%，预计2年PFS为87.2% (95% CI 57.2%-96.7%) 。与健康志愿者相比，CLL患者的BTK重新合成速度更快。与QD剂量相比，BID剂量可保持更高的BTK占有率，实现更有效的通路抑制。相比QD剂量，BID剂量获得的占有率会随着时间推移而小幅增加，从而增强下游生物学效应。BTK占有量对临床长期预后的影响尚待确定。

【5】AGK缺陷可导致巨核细胞分化异常和血小板减少症

https://doi.org/10.1182/blood.2019003851

巨核细胞发育异常和血小板生成异常会导致血小板减少症或血小板增多症，增加出血或血栓形成风险。AGK是一种线粒体膜激酶，可催化磷脂酸和溶血磷脂酸的形成。现已明确AGK突变是Sengers综合征的主要原因，且有报道，Sengers综合征患者表现出血小板减少。

在本研究中，研究人员发现巨核细胞/血小板特异性AGK缺陷小鼠会发展成血小板减少症和脾肿大，主要由无效的骨髓血小板生成和过多的髓外造血引起的，但与循环血小板凋亡无关。

据报道，G126E突变会减弱AGK激酶活性。研究人员发现AGK G126E突变不影响外周血血小板计数或巨核细胞分化，表明AGK参与巨核细胞发育和血小板生物发生并不依赖于其激酶活性。