地屈孕酮治疗卵巢子宫内膜异位囊肿及长期管理的利弊分析

本文通过一例卵巢子宫内膜异位囊肿患者口服地屈孕酮进行保守治疗及长期管理，经过长达4年的随诊过程，加深了对卵巢子宫内膜异位囊肿保守治疗及长期管理重要性的认识，并对口服地屈孕酮作为卵巢子宫内膜异位囊肿保守治疗及长期管理的临床疗效进行了文献复习。

病例资料

患者，女，28岁，因“痛经加剧3年余，发现盆腔肿物2月余”于2019年2月于本院门诊初诊。初诊时未婚，有性生活史，G0P0。

患者12岁月经初潮，7 d/30~33 d，无痛经。3年前出现痛经，尚可忍受；3年来痛经反复发作渐进性加剧，口服止痛药可缓解。2018年12月外院体检彩超示“右侧卵巢肿物(大小约4.1 cm×3.7 cm)，巧克力囊肿待排除”，建议手术治疗，患者拒绝手术。

2019年2月11日就诊我院门诊，就诊时视觉模拟评分（VAS）7分。妇科查体：外阴阴道无异常；宫颈光滑，无举痛摇摆痛；子宫体前位，常大，质地中等，无压痛，活动欠佳；子宫后方偏右侧附件区扪及一肿物，囊性，直径约4 cm，边界清，活动欠佳，无压痛；左侧附件区未扪及肿物，无增厚及压痛；三合诊：直肠壁光滑，双侧骶主韧带无增厚，子宫直肠凹软，未扪及触痛性结节。

彩超示“子宫后方囊性肿物（大小约3.32 cm×3.61 cm），巧克力囊肿？”。肿瘤标记物中CA125水平为52.40 U/ml、HE4为44.3 pmol/L、CA199为9.3 U/ml、AFP为1.50 ng/ml、CEA为0.58 ng/ml。抗苗勒管激素（AMH）水平4.24 ng/ml。血常规、生化全套、凝血功能、D二聚体定量（DDI）均未见异常。

初步诊断：右侧卵巢子宫内膜异位囊肿（临床诊断）。患者恐惧手术，且卵巢子宫内膜异位囊肿小于4 cm，予地屈孕酮保守治疗。具体治疗方案：月经周期第5~25天口服地屈孕酮，10 mg bid。定期复诊。

疗效评估：患者口服地屈孕酮保守治疗3个月后痛经症状即完全缓解；整个保守治疗过程中，血常规、生化全套、凝血功能、DDI均未见异常；整个保守治疗过程中囊肿逐步缩小（图1、图2），肿瘤标记物CA125水平渐进性下降（图3）。至保守治疗17个月时囊肿明显缩小（缩小至约2.78 cm×1.92 cm），且CA125降至正常；保守治疗40个月时，囊肿缩小至超声检测不到了。

讨论

子宫内膜异位症（内异症）是生育年龄妇女的常见病、多发病。综合文献报道，内异症患病率在生育年龄的女性中约为2%至10%，其中，25%~50%不孕女性患有内异症，71%~87%的慢性盆腔疼痛妇女患有内异症。内异症是导致痛经、不孕症和慢性盆腔痛的主要原因之一，不仅对患者的生命质量产生负面影响，还对社会卫生资源造成重大负担。

作为妇科常见的慢性疾病之一，内异症普遍存在诊断延迟的情况。既往腹腔镜检查加病理诊断是内异症诊断的金标准，但是从患者出现症状到诊断平均延迟6.7年。诊断延迟则可导致痛觉敏感、病情进展，进一步影响疾病治疗及预后，增加复发风险，降低患者的生命质量。因此，早期诊断内异症尤为重要。与手术诊断相比，临床诊断内异症缩短了从首次咨询到诊断的平均时间，对内异症的早期干预和治疗有非常重要的意义。

为临床诊断内异症提供统一、实用的方法，Agarwal等分析了多国研究者对内异症的临床诊断准确性的数据，总结出了内异症的临床诊断流程，建议从症状、病史及家族史、体格检查和影像学检查四个步骤入手，允许临床医师在不使用有创操作的情况下来及时临床诊断内异症并启动治疗，降低长期延迟诊断带来的不良影响。

根据此诊断流程，该病例患者诊断依据为：（1）患者3年余前出现痛经，渐进性加剧；（2）妇科检查于子宫后方偏右侧附件区扪及一肿物，囊性，直径约4 cm，边界清，活动欠佳；（3）妇科彩超提示子宫后方囊性肿物，考虑巧克力囊肿；CA125水平52.40 U/ml。基于以上诊断依据，此患者临床诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿。

2021年发布的“子宫内膜异位症诊治指南（第三版）”中的治疗原则明确指出应基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗，且长期管理应最大化发挥药物治疗的作用。其中，卵巢子宫内膜异位囊肿的治疗原则中指出卵巢子宫内膜异位囊肿直径小于4 cm、有盆腔疼痛的患者适合药物治疗；此外，内异症相关疼痛的治疗原则中指出未合并不孕及附件包块直径小于4 cm者，首选药物治疗。

本文所报告的患者卵巢子宫内膜异位囊肿直径小于4 cm，主要症状为痛经，口服止痛药痛经可以缓解，且当地医院建议手术治疗而患者拒绝手术治疗，因此该患者适合药物治疗。

“子宫内膜异位症诊治指南（第三版）”中明确指出卵巢子宫内膜异位囊肿的药物治疗包括口服避孕药物、孕激素类药物、孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及中医中药等。其中，有证据可以缩小卵巢子宫内膜异位囊肿的药物主要是孕激素类药物及GnRH-a。

欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）的内异症诊疗指南中强推荐复方口服避孕药、孕激素及GnRH-a用于治疗内异症相关疼痛。此外，2015年“复方口服避孕药临床应用中国专家共识”中指出复方口服避孕药是内异症相关疼痛的一线用药。因此，孕激素及复方口服避孕药均可用于本文所报道患者的长期药物管理，但患者拒绝长期口服避孕药，且患者考虑地诺孕素价格较高，最后选择地屈孕酮长期管理。

口服孕激素可有效治疗内异症，其作用方式仍有争议，可能涉及调节有丝分裂活性、局部生长因子和生长因子受体，以及其他旁分泌机制和抗炎反应。在需要长期用药或重复疗程的情况下，孕激素适用于疼痛、出血和内异症引起的其他症状的对症治疗，且成本与疗效关系良好，不良反应多可耐受；其中，地屈孕酮特别适用于希望怀孕的妇女，并可预防出血问题。

地屈孕酮是一种从孕酮衍生的异孕酮，其结构和药理类似于内源性孕酮，作为选择性孕激素受体激动剂，口服生物利用度比口服微粉孕酮更好。地屈孕酮于20世纪60年代上市，主要用于绝经后激素替代治疗以及月经失调和内异症的治疗。研究显示地屈孕酮能够缓解内异症相关症状、引起异位子宫内膜的退化、抑制新的子宫内膜异位病变的发展并提高不孕症患者的妊娠率。此外，常规治疗剂量的地屈孕酮不会抑制排卵和正常的月经，也不会导致体重增加和水肿。

早在1976年，Johnston就报道了地屈孕酮治疗内异症的效果，结果显示大多数患者在治疗9个月后症状全部消失，19名不孕症患者中有10名患者在治疗后怀孕；只有两名患者出现短暂的乳房疼痛和头晕，未报告有闭经或其他月经周期紊乱等副作用。

Overton等的一项随机、双盲、安慰剂对照研究探讨了黄体期应用地屈孕酮治疗轻度至中度内异症的疗效，研究显示黄体期地屈孕酮治疗能够减轻内异症相关的疼痛。

为了评估地屈孕酮在印度内异症患者腹腔镜术后治疗中的有效性和安全性，Trivedi等通过一项开放、前瞻性、多中心的研究得出以下结论：口服地屈孕酮3~6个月后患者盆腔疼痛、痛经和性交痛明显改善，月经量显著下降，出血持续时间也显著减少，证实了地屈孕酮是内异症患者腹腔镜术后安全有效的治疗方法。

本文所报告病例口服地屈孕酮后痛经明显改善且卵巢子宫内膜异位囊肿明显缩小，期间未出现明显药物副作用，药物耐受性良好。类似于本文报告病例，Kitawaki等评估了地屈孕酮治疗日本卵巢子宫内膜异位囊肿妇女的疗效和安全性，证实地屈孕酮能够有效预防卵巢子宫内膜异位囊肿体积的增加，还显著改善了痛经总评分和痛经疼痛严重程度，并且耐受性良好。

Sukhikh等的研究显示长期周期性和连续地屈孕酮治疗方案对慢性盆腔疼痛和痛经的严重程度均有显著减轻作用，并显著改善了与生活质量和性健康相关的所有研究参数，研究期间未报告严重的药物不良反应。2021年，Peng等对地屈孕酮治疗内异症的作用及安全性进行了荟萃分析，该研究最终纳入19项研究，近四分之三为随机对照试验或临床对照试验，包括1 709例内异症患者，结果显示：与孕三烯酮相比，地屈孕酮可显著缓解痛经、提高妊娠率并降低某些不良事件的发生风险；与GnRH-a相比，地屈孕酮还降低了内异症复发和转氨酶升高的风险。可见，地屈孕酮治疗内异症的药物副作用相对较轻，药物安全性及耐受性较好。

此外，与其他药物治疗相比，地屈孕酮在内异症治疗中或许更有其特点，因而对于特定人群更为有效。首先，它不会抑制正常的子宫内膜或改变内异症的自然进程，同时可以引起异位子宫内膜萎缩；其次，现有的大多数证据表明，在常规治疗剂量下，地屈孕酮不抑制排卵和规律月经，且尚未见证据提示地屈孕酮对胚胎有不良影响。因此，如果患者愿意，可以在使用地屈孕酮的同时达成妊娠。最后，地屈孕酮相关的副作用很少，因为与孕酮相比，地屈孕酮对糖皮质激素和盐皮质激素受体的拮抗活性相对较低，因此使用地屈孕酮时未观察到体重增加和水肿。

本文所报告病例经过口服地屈孕酮治疗，卵巢子宫内膜异位囊肿明显缩小并完全消失，痛经完全改善，治疗过程中并未发生异常子宫出血或转氨酶升高等副作用。值得注意的是，口服地屈孕酮保守治疗卵巢子宫内膜异位囊肿需要较长的治疗过程，该病例中囊肿明显缩小出现在口服地屈孕酮17个月，而囊肿完全消失出现在口服地屈孕酮40个月。因此，保守治疗开始之前应向患者详细告知地屈孕酮治疗过程较长，避免因早期疗效不佳而导致患者依从性下降。

此外，尽管研究表明地屈孕酮副作用很少，但在治疗过程中仍需要进行密切随访。此外，对于直径大于4 cm的子宫内膜异位囊肿，因目前尚无明确临床治疗依据，采用地屈孕酮保守治疗应更谨慎。

综上，口服地屈孕酮能够有效治疗内异症相关症状，有效抑制卵巢子宫内膜异位囊肿的增大，长期治疗可以使直径小于4 cm的囊肿缩小甚至完全消失。因此，口服地屈孕酮可以作为卵巢子宫内膜异位囊肿保守治疗及长期管理的药物选择。

专家点评：该病例为28岁年轻女性，有生育要求，通过病史、查体及辅助检查，诊断卵巢的子宫内膜异位症。其中VAS评分7分，超声提示右侧卵巢巧克力囊肿3.32 cm×3.61 cm，CA125水平52.40 U/ml。患者拒绝手术治疗。最终选择的治疗方案为口服地屈孕酮（10 mg bid，月经周期第5~25天）。患者用药后定期复查，经过近4年药物治疗及密切随访，患者VAS评分降至0分，卵巢囊肿逐渐缩小直至消失，CA125水平逐渐下降至正常范围。患者用药至今近4年，安全性、耐受性良好，显示出了优异的疗效，证明了地屈孕酮作为卵巢子宫内膜异位症囊肿保守治疗及长期管理的效果及优势，给我们的临床应用带来启示。根据2021年发布的《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》，可以基于临床诊断尽早开始经验性药物治疗，附件包块直径小于4 cm且未合并不孕者首选药物治疗，其中就包括了孕激素类药物，并且应该注重长期管理。地屈孕酮是目前功能和结构最接近天然孕酮的口服孕激素类药物，具有良好的安全性。文中列举了多项研究，证实了地屈孕酮在治疗子宫内膜异位症中的有效性及安全性。同时，地屈孕酮不抑制排卵及规律月经，患者可以在治疗的同时受孕，且地屈孕酮可以提高內异症合并不孕患者的妊娠率。所以，地屈孕酮可以作为卵巢子宫内膜异位囊肿保守治疗及长期管理的一种选择。

文章来源：

郑巧梅，王金华，陈韶展，等.口服地屈孕酮作为卵巢子宫内膜异位囊肿患者保守治疗及长期管理的利弊分析[J].生殖医学杂志，2023,32(9):1422-1425.