Lancet：持续关注中国肠道病毒71型疫苗临床试验

2013年5月29日，世界首个肠道病毒71型疫苗III期临床试验的结果报道在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上在线发表（Efficacy, safety, and immunology of an inactivated alum-adjuvant enterovirus 71 vaccine in children in China: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial）。

肠道病毒71型（Enterovirus 71，EV71）是引起婴幼儿手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）的主要病原体之一。自1969年首次被发现，EV71在世界各地儿童中引起了大规模的手足口病暴发流行，严重者甚至会有致命性脑膜炎和脑炎发生，对公共健康安全造成了巨大的威胁。过去的数十年间，因EV71感染所引起的手足口病患者超过600万例，其中死亡病例达2000例。而迄今仍未有针对EV71安全有效的疫苗获准上市。

江苏省疾病预防控制中心朱凤才教授及其团队率先完成了肠道病毒71型（EV71）灭活疫苗的I期-III期临床评估，确认该疫苗的安全性、免疫原性、免疫持久性和保护性均达到了令人满意的效果。II期和III期临床试验的结果相继发表在顶级医学杂志《The Lancet》上。

II期临床试验的研究结果于2013年，1月24日在The Lancet杂志上在线发表，并作为The Lancet 的三月期刊封面报道（Immunogenicity and safety of an enterovirus 71 vaccine in healthy Chinese children and infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial）。该试验设计为一个随机、双盲、安慰剂对照，1200名受试者按1:1:1:1的比例随机接种160U、320U、640U含佐剂、640U无佐剂试验疫苗以及安慰剂。该研究初步显示铝佐剂EV71灭活疫苗具有良好的安全性及免疫原性，并证实与脊髓灰质炎疫苗接种不产生交叉免疫反应。根据试验结果，含铝佐剂320U EV71疫苗最终被选定作为候选疫苗进入III期有效性评价临床试验。

III期临床试验的研究结果于同年，5月29日在《The Lancet》杂志上在线发表。朱凤才教授主持开展的这项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在中国的4个中心（江苏3个，北京1个）共纳入了10245名6–35月龄的健康儿童。所有受试者被随机分配，按照0,28天的免疫程序接种两针次的安慰剂（5125名）或EV71灭活疫苗（5120名）。该试验观察的主要终点为主动监测期内（第56天至第14月）所监测到的 EV71感染所致手足口病和其它疾病。

依据该项临床试验结果提示，完成两针次疫苗或安慰剂接种并进入主动监测期的受试者中，疫苗组（4907名受试者）监测到3例EV71感染所致HFMD，8例EV71感染所致疾病（包括HFMD和其他）；安慰剂组（4939名受试者）检测到30例EV71感染所致HFMD，41例EV71感染所致疾病（包括HFMD和其他）。在完成接种后的一年内，试验疫苗对EV71感染所致的手足口病的保护率达到90%，对EV71感染所致疾病（包括HFMD、神经系统并发症和其他非特异性疾病）的保护率达到80.4%。 在整个研究期间，疫苗组共有62名受试者（1.2%）出现严重不良事件，安慰剂组中为75名受试者（1.5%，p=0.27）。另外，0-56天内，疫苗组中3644名受试者出现不良事件（71.2%），安慰剂组为3603名受试者（70.3%；p=0.33）。另外，抗EV71中和抗体滴度1:32可作为预防EV71感染所致疾病所需要的疫苗保护性的免疫学替代终点。

然而，研究者也提出，柯萨奇病毒A组16型（CA16）也是常见的引起手足口病的病原，目前没有证据表明试验疫苗对CA16有效。当然，引起手足口病的原因多种多样，该疫苗仅对EV71感染所致的疾病具有保护作用。研究者提到“在为期1年的监测期里，我们发现仅有少部分的HFMD被证实为EV71感染引起。因此，尽管其针对EV71的保护率高，但由于多种病毒均可导致手足口病，即使大规模对儿童进行疫苗接种，该疫苗对于降低总体HFMD的发病率的影响还是有限的。” 最为重要的是，“该疫苗针对EV71感染所致疾病的住院病例，疫苗保护率为100%，这说明它可以防止EV71型感染所致的严重后果，对公众健康有重大影响。”朱凤才教授说。

《The Lancet》同期配发了来自澳大利亚墨尔本大学和默克多儿童研究所的Nigel Crawford 和Steve Graham教授的评论：“下一步要做的是要评估在中国国家免疫规划内推行该疫苗的必要性，其中也包括过成本效益分析。朱凤才教授的研究应与世界各地的研究者共享。同时也要评估该疫苗潜在的对EV71其它基因型的交叉保护（在其它EV71流行的国家或地区，如台湾，新加坡，马来西亚，日本）…监控EV71的流行病学变化也将是至关重要的，以确定一旦发生基因变异，疫苗是否还会存在持续的疗效性。”