ERRM：阿片类药物治疗难治性呼吸困难

难治性呼吸困难是指在积极治疗原发病的前提下，在静息或轻微体力活动后仍出现呼吸困难症状。内源性（β- 内啡肽）和外源性（吗啡）阿片类药物可通过与阿片受体结合改善呼吸困难症状。

阿片类药物缓解难治性呼吸困难可能的机制包括：呼吸驱动联合伴随放电的减少、中枢感知的改变、肺部外周阿片类受体活性改变及焦虑症状改善。

由于患者对于阿片类药物的治疗效果不尽相同，一般从小剂量开始缓慢增加，直到达到病人认为能有效控制呼吸困难的最低剂量。目前仍需进一步研究以解决临床相关不确定因素，同时了解基因因素在阿片类药物缓解难治性呼吸困难中起的作用。

本综述重点关注如何使用阿片类药物来治疗难治性呼吸困难，介绍呼吸困难的多种发病机制以及复杂的临床表现。同时强调治疗呼吸困难的基本原则：即在开始阿片类药物治疗之前，首先应针对基础疾病进行病因治疗。

难治性呼吸困难在有严重呼吸和心脏疾病的患者中非常常见，常导致这些患者卧病在床。许多重症呼吸或者心脏病患者在静息和/或轻微体力活动后出现低氧血症，对这些病人应首先给予氧疗来改善细胞氧合及呼吸困难症状。

呼吸困难是一种痛苦体验，会激发患者强烈的情绪反应，包括焦虑、恐慌和/或抑郁。可给予这些病人放松疗法、行为方式改善、呼吸疗法和抗焦虑药物。

阿片类药物的药理学作用根据其类型和受体位置而有所不同，这有助于我们理解阿片类药物缓解呼吸困难的机制。随机对照试验（RCTs）归纳了阿片类药物和对照组在治疗呼吸困难上的结果。使用阿片类药物治疗难治性呼吸困难时还会碰到来自于医生和病人的障碍。

呼吸困难机制

呼吸在正常情况下是一个无意识活动，是由脑干中神经元传递出神经信号来控制呼吸肌周期性收缩和舒张。当传导过程受阻碍，人就会察觉呼吸活动，感受到呼吸不适和痛苦。

2012年，美国胸外科协会更新了呼吸困难定义，将其定义为“呼吸不适的主观感受，个体之间可程度不同”。呼吸困难是个报警信号，提示平时无意识的呼吸活动已被改变。

1、神经生理模型

虽然尚未得知呼吸困难的精确发病机制，但是神经生理模型可以帮助我们大致理解该疾病。不同的呼吸刺激可以激活一个或多个呼吸受体，这些受体再将这些信息传入大脑，在大脑中感知呼吸困难。

常见的刺激及其对应受体包括：血气异常对应颈动脉体和髓质感受器、气道和肺实质疾病对应肺部受体、肺过度充气对应肺部和胸壁感受器。

Davenport和Vovk研究显示不同类型的刺激作用在相对应受体传入后，可表现为不同类型的呼吸困难（如呼吸费力、吸气不足/“空气饥饿”和胸闷）。

不同通路将这些信息整合处理后传入中枢神经系统。

一条通路反映强度，呼吸肌上受体将感受到的刺激信号传入脑干和大脑髓质，腹后丘脑区，最后到初级和次级感觉皮层，这些区域表达强度。

另一条通路表达情感，即不适程度。刺激信号通过迷走神经从气道和肺部受体传入脑干延髓，杏仁核和背内侧丘脑，最后至岛叶和扣带回皮质，这些边缘系统的结构表达呼吸困难的情感区域。

Davenport和Vovk研究认为激活皮层的神经过程需门控机制，即感官信息被分配到大脑特定脑域进行处理。丘脑和海马是门控机制的关键区域。

呼吸困难感受的形成是当受体将刺激信号传入后，中枢呼吸驱动传出的呼吸信号和呼吸肌呼吸能力之间不匹配或不平衡所造成的。呼吸困难是一个感官体验，不仅有强度和不适度，同时个体之间也差异明显。

患者在描述呼吸困难时常将它分为呼吸费力、胸闷和空气饥饿；这些不同的个体感受反应了不同受体的激活。心肺疾病患者往往会觉得呼吸费力，而胸闷往往特异性的出现在支气管狭窄的患者及部分哮喘患者。

通过吸入二氧化碳混合气体，往往会出现空气饥饿/气短气促及伴随的呼吸增快。Lansing等研究指出空气饥饿/气短气促等同于吸气不适，在慢性阻塞性肺部疾病（COPD）患者活动后即刻出现。

通过了解呼吸困难的作用区域和表现特征可以帮助我们理解为什么一些特殊的治疗，如阿片类药物可以缓解难治性呼吸困难。

2、心理因素

个体个性和情感状态也可影响呼吸困难的感受。焦虑、恐慌和抑郁可对慢性心脏呼吸系统疾病患者产生巨大影响，尤其是已经历过难治性呼吸困难的患者。

Lansing等研究指出表达呼吸困难的情感区域可影响患者的情感和行为表现，而思考、关注、高度警觉和回忆可以影响呼吸困难的症状。

和对照组相比，COPD患者焦虑发生的比例更高。事实上，COPD患者焦虑水平要比心脏病和肿瘤患者还要高。当呼吸困难影响了患者的活动，他们会出现沮丧和抑郁，担心下一次症状会更重。

焦虑患者会减少甚至避免社交活动，因为这些活动可能会诱发或加重呼吸困难。一旦COPD患者中出现了这种情绪，往往提示着较差的转归。呼吸困难是焦虑发展的一个重要因素，而焦虑会导致呼吸困难强度增加，继而进入呼吸困难—焦虑—呼吸困难的循环。

焦虑在慢性心脏呼吸疾病患者身上也表现明显。ECLIPSE研究中，26%（共2118名）的COPD患者有焦虑表现。女性、吸烟者、严重气道受阻者中焦虑出现的比例更高。

焦虑、恐慌和抑郁可加重或者扩大个人对于呼吸困难的感受，这往往导致这些患者对于呼吸困难严重程度的报道远远超过了疾病本身。

3、神经影像

神经影像研究显示呼吸困难是在大脑皮层和边缘结构处进行表达。在给予健康受试者不同类型的呼吸道刺激后，我们可以发现在PET和功能磁共振成像（fMRI）上，这些刺激主要定位于前脑岛皮层，前扣带回皮质，杏仁核和丘脑。

Von Leupoldt等研究了呼吸困难的情感（即不适程度）表达。这项研究中，14名健康受试者通过吸气负荷增加伴正向或负向情感刺激来模拟呼吸困难的产生。研究结果显示呼吸困难不适感觉的表达是位于右前脑岛和杏仁核结构。

Peiffer等研究中，10名健康男性受试者进行了阻塞性负荷呼吸诱导急性呼吸困难，呼吸困难症状缓解后再次重复进行诱导起病，同时进行PET成像技术来研究当时脑内活动情况。

研究发现，呼吸困难缓解区域和呼吸困难发展区域是不同的。这些研究提示大脑不同区域的激活可能反映了呼吸困难感觉的神经网络调节。

4、神经调节

神经调节是指不同神经元分泌的神经递质弥散入神经系统弥散，产生细胞（如：控制呼吸）和感知（如：疼痛和呼吸困难）效果。纳洛酮阻断阿片类受体信号传导的研究发现，内源性阿片类物质（如：β-内啡呔）可同时影响呼吸困难强度和不适程度的感知。

Bellofiore等报道，6名哮喘患者吸入乙酰甲基胆碱收缩气道后，安慰剂组的呼吸困难程度评分明显低于使用纳洛酮组。Mahler等研究指出，17名COPD患者进行平板试验后，普通盐水组的呼吸困难回归斜率（强度）和氧消耗比纳洛酮组显著降低。Gifford等研究发现，14名COPD患者进行吸气负荷呼吸后，普通盐水组的强度评分和不适程度评分都低于纳洛酮组。

难治性呼吸困难

常见治疗呼吸困难流程包括：治疗原发疾病→处理心理因素→评估是否需要氧疗→肺再生。在上述治疗无效后，即定义为难治性呼吸困难。治疗包括非侵入性呼吸支持治疗、抗焦虑药物、阿片类药物。常规原发疾病治疗后呼吸困难持续存在，即被认为是难治性呼吸困难。

“难治”这个词被定义为难以控制和处理，常见治疗无效的。一篇综述报道，呼吸困难会出现在90%以上的重症COPD患者， 60%以上的重症心脏疾病患者中。大约94%的慢性肺部疾病患者会在生命终末期出现呼吸困难。

难治性呼吸困难的发展常伴随着肺部疾病（如COPD、特发性肺纤维化）和心脏疾病（左心衰）的不断加重，直到患者生命的终点。就像前面说的，焦虑、恐慌和抑郁是这些难治性呼吸困难患者的常见并发症，而这些并发症能明显加重患者呼吸困难的症状。

阿片类药物的药理作用

阿片类药物可分为罂粟树脂中的天然阿片类药物（吗啡和可待因）、酯吗啡（二醋吗啡和海洛因）、半合成的阿片类药物（氢吗啡酮和羟考酮）和全合成阿片类药物（芬太尼、美沙酮、曲马多和右旋丙氧吩）。

阿片类受体主要有三种，分别为υ、δ和κ。阿片类受体的解剖位置包括炎症细胞，外周神经系统（背根神经节、初级传入神经的中央终端、外周感觉神经纤维及其终端、呼吸道：在支气管和肺泡壁上分布最多、心肌细胞）和中枢神经系统（中脑、脑干、丘脑、下丘脑、边缘系统、大脑皮质）。

阿片类药物的药理反应取决于它结合的受体和与该受体的亲和力。吗啡和相关阿片类药物会优先结合到υ受体，内源性阿片类药物如β-内啡肽也是如此。各人的基因特性不同，所以υ受体也不尽相同。υ受体还有不同亚型，这也会造成不同阿片类药物的不同效力。

内源性和外源性阿片类药物通过和外周和中枢神经系统υ受体结合来缓解疼痛。比如说，阿片类药物直接抑制外周感觉神经元疼痛物质的释放（如P物质）来减慢疼痛传导至中枢神经系统，减少中枢表达疼痛。

副作用作用包括情绪改变、嗜睡、烦躁、谵妄、外周血管扩张、便秘、恶心/呕吐以及咳嗽抑制。

阿片类药物通过多种不同作用机制来缓解呼吸困难，包括减少呼吸驱动（联合伴随放电减少）、改变中枢敏感性、改变肺部外周阿片类受体活性、减少焦虑。

阿片类药物通过直接作用在脑干呼吸中枢来抑制呼吸驱动，缺氧和高碳酸血症可刺激呼吸中枢。这种抑制效果和阿片类药物的剂量及镇痛效果呈正相关。随着呼吸信号释放的减少，理论上也有从脑干到大脑皮层感觉区相应伴随放电的减少。

神经影像研究结果证实υ阿片类受体拮抗剂可以像缓解疼痛一样，调节中枢对呼吸困难的处理。

肌肉注射氢吗啡酮可增加前扣带皮层、 杏仁核和丘脑局部脑血流量；静脉注射瑞芬太尼可增加前扣带皮层、丘脑和脑干活性；静脉注射芬太尼和注射生理盐水相比可增加前扣带脑皮层、额叶和前额叶皮层神经元活性及脑血流量。

健康受试者在实验室环境下诱导呼吸困难产生时，这些大脑区域被激活。

另一种可能机制主要和位于支气管和气道肺泡壁的外周阿片类受体相关。大约50%-80%的阿片类药物全身镇痛效果可通过外周阿片类受体进行调节。虽未经证实，但若是事实，这就说明阿片类药物可通过某种未知特性结合呼吸道外周阿片类受体来缓解呼吸困难。

然而，Mahler等研究发现，通过药理学方法模拟血液中β-内啡肽、内源性阿片类药物水平，不能改变COPD患者阻塞负荷呼吸时呼吸困难的强度和不适感。这些结果提示，内源性和外源性阿片类药物的疼痛调节作用可能发生在中枢神经系统。

另一种假设就是阿片类药物可通过减少因呼吸不适所致焦虑来改善呼吸困难。Banzett等研究显示，6名健康成功受试者限制性通气及吸入二氧化碳诱导呼吸困难后，静脉注射吗啡能缓解空气饥饿，减少焦虑。这一实验室结果和Horton等提出的，外源性阿片类药物更能缓解呼吸困难不适症状这一结论相一致。

然而，Gifford等发现，COPD患者给予纳洛酮阻断外源性阿片类药物后，患者对于呼吸困难的强度和不适程度并没有明显改变。2012年，美国FDA已经批准肠外给药的二氢羟吗啡酮用于治疗“缓解呼吸困难及左心功能不全所致肺水肿患者的焦虑症状”。

RCTs结论

自19世纪后期以来，阿片类药物一直用以缓解呼吸系统疾病患者的呼吸困难症状。第一个RCTs发表于1981年，研究中Woodcock等证实，12名血气正常的COPD患者进行平板试验时给予双氢可待因（1mg/kg），呼吸困难的发生率下降了20%。

2002年，Jennings等发表了一份关于18个RCTs试验的系统回顾综述。比较了阿片类药物和安慰剂在治疗继发性呼吸困难上的效果。9个试验中，8个为口服阿片类制剂，1个为下注射吗啡。发现肠外给药组比起安慰剂组能明显减少呼吸困难的发生。其中8个试验，是用运动来诱发呼吸困难。只有一个试验的纳入者会在静息时出现呼吸困难，可能和难治性呼吸困难相关。

在Johnson等进行的一项研究中，肺气肿患者自行在家中记录呼吸困难评分，15mg/天双氢可待因比安慰剂组的平均VAS要下降7-10mm。Jennings等归纳了这18个临床试验的缺陷：阿片类药物的剂量相对较小；用药剂量不确定；某些试验中用药间隔过长。

2003年，Abernethy等发表了一篇随机、双盲、安慰剂对照交叉试验报道。该试验是口服20mg缓释吗啡制剂4天和安慰剂4天进行对比。受试者为38名在积极治疗原发病情况下，仍出现静息性呼吸困难（绝大多数为COPD）的患者，且过去从未使用过阿片类药物。

患者症状有了明显改善（如：呼吸困难减少），VAS上午6.6mm，晚上9.5mm。很多患者在口服吗啡制剂时，即使使用泻药也仍有便秘发生。该试验的结论为“小剂量口服缓释吗啡制剂能显著改善社区难治性呼吸困难”。

Johnson等在一个预试验中发现，口服吗啡5mg每次，一天四次，连续四天以后，10位重度心衰患者的呼吸困难症状有了显著的下降，而口服安慰剂组则无任何改变。但研究者并未对吗啡组及安慰剂组的结论进行统计学分析。

随后，Oxberry等比较了每日四次5mg吗啡，2.5mg羟考酮及安慰剂组的效果。共有35名重度充血性心力衰竭患者参与试验，所有药物都以液体方式口服给药，连续给药4天，期间有3天的药物洗脱期。

研究发现，从治疗第一天到第四天，阿片类药物组和安慰剂组中对于呼吸困难程度的改善无明显差异。研究者认为试验结果可能由于药物的“延误效应”所造成。另一个可能性是由于吗啡和羟考酮的剂量对于这样的目标人群是不够的。

在一个肿瘤相关呼吸困难的meta分析中，Ben-Aharon等发现阿片类药物在减少呼吸困难的发生中有积极的效果。

有观点认为雾化吸入阿片类药物可减少用药剂量，药物直接与呼吸道中阿片类受体结合缓解呼吸困难症状，同时几乎没有副作用。Jennings等针对 3个RCTs进行meta分析，显示和普通盐水相比，雾化吸入阿片类药物不能明显改善呼吸困难症状。

2个后续的RCTs得出了矛盾的结论。Jensen等研究发现，COPD患者使用踏车测力计诱发呼吸困难后，使用枸橼酸芬太尼（50μg）雾化吸入与盐水雾化吸入相比，在改善呼吸困难强度和不适症状方面，没有任何差异。

相反的是，Shohrati等报道，在一项针对40名由于在战争中吸入硫芥子气而致COPD患者的研究中，每日给予1mg吗啡雾化吸入，连续5天，与雾化吸入盐水相比可显著减低患者自觉的呼吸困难症状。

阿片类药物的使用建议

美国胸科协会对于包括呼吸困难在内的一系列临床症状的对症处理提出了一个治疗流程方案。该流程可以运用在疾病任何阶段，包括终末期和慢性期。这是一种个体化治疗方案，对于普通治疗及临终关怀均适用。

考虑到随着慢性疾病的进展，呼吸困难将会使患者痛苦及行动不便，医生需要将使用阿片类药物的可能性与患者及其家属进行讨论。医生可告知患者其难治性呼吸困难的最佳治疗方案。

Oxberry等研究发现，若由可信任的医生建议，充血性心力衰竭患者往往愿意接受虑吗啡治疗。

最近的指南等建议医生和护士使用阿片类药物来缓解难治性呼吸困难。对于使用该药物的一个障碍就是阿片类药物可能会导致呼吸抑制、加速死亡。然而，临床研究的结果并不支持这种理论。

在不同的前瞻性，但非随机试验中，Clemens等发现临终关怀病人初次接受阿片类药物治疗时呼吸困难症状会缓解，但没有证据说明会抑制呼吸。Chan等研究发现大剂量阿片类和抗焦虑药物的使用不会缩短生存时间。

其他研究显示在撤除呼吸机后，患者的生存时间与使用的吗啡剂量不相关。大量关于动脉血气的研究中，只有一个研究报道氧饱和度因使用阿片类药物而出现改变。虽然动脉二氧化碳分压会因为使用阿片类药物而升高，但是数值不会超过40mmHg。

这些研究结论可以使医生和其他医疗工作者放心使用阿片类药物。尤其需要在获益（呼吸困难缓解）和副作用之间进行权衡考虑来决定阿片类药物的剂量。除了呼吸抑制，阿片类药物的其他副作用包括意识不清、嗜睡、恶心/呕吐、便秘和幻觉。

上述副作用说明在临终关怀中使用阿片类药物可导致患者的伤害。使用阿片类药物及抗焦虑药物既可缓解呼吸困难，也可因副作用而加速死亡。

在一项针对28名医生的调查中，Rocker等发现“大多数医生因缺乏阿片类药物相关知识和经验、担心可能的副作用及法律问题，而不愿给难治性呼吸困难患者使用阿片类药物”。

另一个使用阿片类药物的障碍是来自于患者及其家属。因为他们可能在很多方面有分歧，包括谁来决定治疗方案、是否需要保持清醒及感受疾病痛苦。由于不同的文化背景，对于是否使用阿片类药物治疗难治性呼吸困难在医生、患者和家属中存在争议。

保持沟通和交流是关键和必须的。在一项针对患者及陪同家属的调查中发现，患者觉得使用阿片类药物可缓解呼吸困难，改善情绪；而家属一方面发现患者焦虑和抑郁症状缓解，另一方面也减轻了自身压力。

给予难治性呼吸困难患者小剂量阿片类药物，然后根据其症状调节剂量，以达到使用最小剂量药物来缓解呼吸困难症状。不管患者同意在家中、诊所还是医院中使用阿片类药物，医疗工作者需同时关注患者生理和心理上的治疗反应。

患者需评价“所有呼吸困难”的严重性、和/或用量表来评价不同的呼吸困难症状。强度症状主要反映呼吸困难的程度，用VAS，数值评定量表，分类率（Borg）量表进行衡量。情感症状是指呼吸困难的不适和痛苦程度，用单项或多项评分表来进行衡量。应经常和定期评价患者呼吸困难的情况，这也是综合医疗护理中的一部分，评价信息应被记录中患者的病史中。

口服阿片类制剂是大多数患者的起始药物选择。硫酸吗啡是最主要的阿片生物碱，常用于治疗难治性呼吸困难。氢吗啡和羟考酮也常用来治疗难治性呼吸困难。显然应个体化使用阿片类药物治疗难治性呼吸困难。

Rocker等研究指出，在急性呼吸困难起病时，当呼吸困难与消极情绪如恐惧和焦虑相关时，患者在减少体力活动仍不能控制呼吸困难发作时，使用阿片类药物往往可取得较好的效果。

Johnson对四项研究合并数据的回顾性分析显示，年轻及较差的基础呼吸水平是对于吗啡或 羟氢可待因酮治疗反应的一个预测标志物，而疾病的功能状态对于治疗反应无任何预测性。

由于个体对于阿片类药物的反应有差异，对从未进行过阿片类药物治疗的呼吸困难患者，在选择阿片类药物时应根据呼吸困难缓解程度及副作用情况，从小剂量开始缓慢增加。阿片类药物的类型（速效、短效和长效制剂）和起始剂量取决于呼吸困难的频率和严重性。

Rocker等报道加拿大和英国的患者通常起始口服速效阿片类药物0.5-1mg。速效吗啡在口服30分钟后开始起效，持续大约4小时。

美国胸科协会建议对于中度至重度疼痛或呼吸困难可以给予起始5-10mg短效吗啡。一旦速效或者短效阿片类制剂达到稳定的维持剂量，应该改为类似剂量效果的缓释制剂。长效或缓释阿片类药物大约3-4小时起效，可维持8-12小时。

Abernethy等在他的RCT中报道，患者起始给予20mg口服缓释阿片类制剂或安慰剂，连续4天。Currow等报道，52/83名慢性呼吸困难患者在每日口服10mg缓释吗啡后，呼吸困难VAS评分至少改善了10%。然而，只有28/83名患者的疼痛缓解效果能够维持3个月。

这些不同的给药方式反映不同国家的不同给药习惯，这对于治疗难治性呼吸困难提供了多种选择。

阿片类药物的其他给药方式也可以达到缓解呼吸困难的目的。就像前文提到的，已有RCTs指出，雾化吸入阿片类药物不能有效缓解呼吸困难。

不能吞咽或口服阿片类药物无效者，可给予粘膜、皮肤、皮下或静脉给药来治疗持续性呼吸困难。持续静脉注射阿片类药物可在临终关怀时使用。抗焦虑药物通常和阿片类药物联用以改善难治性呼吸困难患者情绪。

专家评论

阿片类神经递质系统是复杂的和大量生理活动相关。在过去的几十年中，重症呼吸和心脏疾病患者越来越能接受阿片类药物来治疗难治性呼吸困难。权威医疗组织发表的指南等也指出，可从小剂量起缓慢增加使来缓解难治性呼吸困难。

医生及其他医疗工作者应建议那些因呼吸困难而影响生活质量的患者，尝试口服阿片类制剂。应和患者及家属就可能的获益及副作用进行认真和积极的沟通。当然，很多患者会因为各种原因拒绝使用阿片类制剂。

尽管如此，当患者有条件进行阿片类药物治疗时，我们仍应积极推荐并做好准备，而不是等到临终关怀的时候在使用。

未来5年研究重点

我们需要通过临床和基础研究来拓宽对于阿片类药物在治疗难治性呼吸困难方面的知识和理解。在未来5年中，研究重点不仅仅是明确临床中的未知数，而且还要了解阿片类药物缓解难治性呼吸困难中的基因因素。

1、呼吸困难的情感因素

之前的研究已经报道，阿片类制剂可改善难治性呼吸困难的强度。在未来相关临床研究中，我们需要关注阿片类制剂能否调节呼吸困难患者的不适和焦虑情绪。此外，可通过结合fMRI的相关信息来明确阿片类药物的神经通路。

虽然这样的研究是有挑战性的，但是这会提高对于阿片类药物在缓解难治性呼吸困难上的理解和临床应用。

2、心理因素

心理因素能够极大的影响患者对于呼吸困难的感受。特定心理状态对于呼吸困难的影响，尤其是焦虑、恐惧和抑郁，对于神经传导和行为反应的影响是巨大的，尤其是在阿片类药物的效力上。

联合评估心理作用及呼吸困难能够能够使我们对于阿片类药物治疗难治性呼吸困难的效果进行综合评价。

3、其他临床未知因素

阿片类药物在缓解疼痛和呼吸困难上有明显的个体差异性。造成这个差异性的原因，仍有不少临床未知因素：

（1）是不是部分病人比其他病人更能从阿片类药物中获益？

（2）速效和长效阿片类制剂在治疗难治性呼吸困难上的相对作用？

（3）阿片类制剂是单独缓解呼吸困难，还是主要依赖于对中枢神经系统的激活，还是外周阿片类受体起了主要作用？

（4）目前使用阿片类药物治疗难治性呼吸困难的主要障碍是什么？

4、内源性阿片类药物

内源性阿片类药物是是体内产生的天然物质，神经调节呼吸困难、疼痛及欣快感。这种内源性神经递质不会产生和阿片类药物相关的副作用。研究显示，聆听舒缓音乐，大笑，哭泣，吃巧克力、辣椒（红辣椒），针灸治疗可以刺激内源性阿片类物质的释放。

通过上述这些举动释放的内源性阿片类物质是否能在临床上缓解难治性呼吸困难仍然不是很清楚。

Ngai在COPD患者上，比较了45分钟的经皮电神经刺激疗法（TENS）针灸和安慰剂疗法针灸的效果。和安慰剂组相比，经皮电刺激疗法组患者呼吸困难程度明显下降，FEV1和β-内啡肽水平明显上升。

5、阿片类物质的药理学

基因因素调节药代动力学（酶的代谢和转运）。药效动力学（受体和信号转导）与个体对于疼痛缓解的差异相关。然而目前缺乏呼吸困难的相关数据。υ-阿片类物质受体基因可有多种受体亚型，这就可以解释不同患者中阿片类药物可产生不同临床效果。

多种受体亚型可广泛的分布在包括大脑和脊髓疼痛处理的神经系统中。最常见的为A118G。目前有证据说明A118G的变异体可以导致阿片类药物效用下降，从而使药物使用剂量上升。是否A118G变异体和/或其他多态性基因影响了呼吸困难的缓解仍不得而知。

基因多态性影响了很多药物代谢酶的表达和功能，继而影响了整个阿片类药物的临床反应。阿片类药物是通过CYP系统进行代谢，该系统可影响受体浓度。CYP2D6具有高度多态性（超过100个等位基因），是临床研究热点。

部分变异体是“差的代谢者”，不能将较弱的阿片类物质转变为有力的代谢产物（如：可待因→吗啡）。可待因的代谢差异会影响患者镇痛，需更多更频繁的可待因来缓解疼痛。

药物转运蛋白是结构蛋白，可影响阿片类物质吸收、分布和代谢。转运蛋白可影响口服阿片类药物肠道吸收的生物利用度。血脑屏障转运蛋白表达可以影响阿片类物质转运入中枢神经系统。

阿片类物质通过P-糖蛋白进行转运，在个体的表达和功能上有明显差异。然而，阿片类物质基因多态性的作用仍不得而知。

原始出处

Mahler DA.Opioids for refractory dyspnea.Expert Rev Respir Med. 2013 Apr;