张小田教授：漫话胃肠肿瘤免疫治疗的“成与败”
2018-12-12 佚名 ioncology
胃肠肿瘤免疫治疗的疗效和研究进展虽然总体来说落后于非小细胞肺癌和黑色素瘤，但不同癌种前进的步伐存在差别，如食管癌、胃癌、肝癌和结直肠癌中的疗效存在区别，发展速度也不太一样。仅从阳性研究及批准药物适应症来看，近年来发展最快的是肝癌，其次是肠癌，再其次是食管癌和胃癌。
胃肠肿瘤免疫治疗的疗效和研究进展虽然总体来说落后于非小细胞肺癌和黑色素瘤，但不同癌种前进的步伐存在差别，如食管癌、胃癌、肝癌和结直肠癌中的疗效存在区别，发展速度也不太一样。仅从阳性研究及批准药物适应症来看，近年来发展最快的是肝癌，其次是肠癌，再其次是食管癌和胃癌。
胃肠肿瘤免疫治疗面临的主要挑战
胃肠肿瘤领域目前面临以下难题：一是筛选人群，MSI-H的人群仅占5%左右，PD-L1的表达低于肺癌，所以作为一种筛选人群的标志物，其最佳cut-off值或者CPS评分尚不明确；第二、胃肠肿瘤患者整体的机体状况、营养状况、免疫机能及肿瘤生物学行为较差，代谢异常和炎性反应比较明显，其本身即存在免疫抑制状态，然而这种状态又不能通过单独使用PD -1抗体得以改善；第三、以胃癌为例，胃肠肿瘤的异质性很强，肠型和弥漫型存在较大的区别，除了肿瘤特征不同之外，肿瘤微环境亦可能存在差别，而这些尚不为人知。
这些都是免疫治疗在胃肠肿瘤应用过程中所面临的一些困难，也正是因为存在这些困难，所以免疫节点抑制剂在胃肠肿瘤领域中的合理应用才有更大的挑战性。这种挑战可能会集中在两个方面：一是在临床研究设计时需要平衡很多点，包括时间、效益、经费和人群等。设计完美的临床研究可能入组太慢，存在可行性等很多其他的问题。例如，在一项近期的胃癌一线治疗临床研究中，我们将入组人群的PD-L 1 CPS评分调整为5，这是由于CPS评分像肺癌一样达到50的人群太少，而1分以上人群又太泛（约40~60%），因此会尝试一些折中。
第二、医生在临床实践中如何合理应用免疫治疗药物也存在很大的挑战。免疫治疗单药有效率差强人意，因此在胃肠肿瘤中尝试过很多联合治疗，包括联合化疗、放疗、抗血管生成等靶向药物或者双免疫联合方案，在食管癌和结直肠癌中都在进行临床研究。
近年来胃肠肿瘤免疫治疗所取得的成绩和主要进展
当然，我们也应该关注胃肠肿瘤近年来在免疫治疗方面所取得的成绩。肝癌已经获批了纳武单抗的适应症，食管癌也刚刚完成了一项pembrolizumab在CPS评分大于10分的亚组人群的二线治疗优于化疗药的研究，预计会在ASCO-GI上公布。胃癌目前有两个适应症，Pembrolizumab和Nivolumab用于PD-L1阳性患者的二线或者三线以上治疗或者全体三线人群，当然未来真正的适应症人群还会进一步调整。结肠癌目前除了MSI-H人群证据很充分外，仍然存在如何扩大疗效和适应症人群的问题。同时也在尝试治疗前移，今年在ESMO上非常轰动的双免疫NIVO+IMPI用于早期结肠癌的新辅助治疗，在MSI-H人群中客观病理缓解率达到百分之百，七例患者全部有效，这是很了不起的数据。
未来在胃肠肿瘤领域中我们会借鉴其他瘤种的成功经验，例如食管鳞癌可能会参考头颈部鳞癌的一些治疗经验。当然我们也还会去寻找自己独特的道路，在临床研究设计时可能会考虑更精准的小样本临床研究，例如EBV阳性胃癌，又或者调整PD-L1阳性人群的cut off值等。我相信未来免疫治疗药物并不是普适的，需要筛选精准的人群来进行合理的联合治疗，并在临床实践中非常严格和谨慎地完善免疫治疗的不良反应管理和全程管理，才能给肿瘤病人带来切实的临床获益。
免疫治疗相关不良反应的管理原则和措施
除了疗效之外，抗肿瘤药物治疗安全委员会也一直关注免疫治疗不良反应的管理问题。实际上，免疫治疗不良反应在临床研究和临床实践中存在很大的区别。临床研究适应的人群相对单一，患者身体状况较好。因此在基于这些临床研究的证据完成的指南，无论是NCCN、SITC还是ESMO指南尽管能够解决大部分免疫检查点拮抗剂免疫相关AE的一些处理监测和诊断，然而在临床实践中还会遇到很多复杂的情况。例如老年患者可能合并肺炎等多种慢性疾病史，激素的替代治疗（大于10 mg剂量如何应用），一些罕见不良反应如何管理等等，这些问题需要慢慢积累来自于真实世界的数据，实际上国内的很多中心和研究者都在积极进行这方面的尝试，包括一些合并肺炎或者老年人等特殊人群的数据收集。
面临这些临床指南暂未提供参考的问题，我们应该如何处理？我认为有以下几个原则：首先遵循指南提供的大体框架来指导这些特殊情况的处理，包括严重程度的分级，激素使用的指征以及多学科讨论和相应专家的咨询等。
第二、注重经验的收集，应用合理的方式综合收集相关的诊疗经验。在大数据时代，资源整合也面临很多挑战，例如如何对这些数据进行合理的分享、管理和统计学分析，如何更好地指导临床？总之，在临床实践中医生在处理免疫检查点拮抗剂时，应该认真学习相关指南、研究和瘤种。
最后，也是很关键的一点，需要明确免疫相关不良反应的诊断。临床出现的不良事件可能跟免疫治疗相关，也可能是疾病进展导致的，甚至也有可能是患者自身存在的一些基础疾病，还有可能是其他合并治疗，包括化疗药和其他伴随用药引起的，因此在诊断时一定要慎重。例如，曾经有一例在治疗中出现胰腺炎的患者，无法判断它是免疫相关、病情进展又或者是患者自身发生的胰腺炎。在这种情况下，激素的应用和抗感染治疗是矛盾的，因此要求临床医生一定不能盲目和莽撞，要综合分析患者的具体情况，做出最合理的判断。因为一旦诊断错误，那么随后的整个治疗策略和方向都将大错特错。希望临床医生们能够在自己的工作中积累这些经验，并借助CSCO安全管理委员会等全国性的平台进行普及，集中智慧，共克免疫治疗不良反应管理难关。
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