Clin Transl Med ：首次发现渐冻症化合物

肌萎缩性侧索硬化（ALS）是使受害者迅速瘫痪的致命性神经退行性疾病，影响运动神经元的疾病，运动神经元是专门控制肌肉运动的神经细胞，这些神经细胞存在于脊髓和脑中。根据《人体基因序列变化与人体疾病表征数据库》中记录，在ALS中，运动神经元随着时间流逝死亡（萎缩），导致肌肉无力，肌肉萎缩，无法控制运动，也就是我们所知道的“渐冻人症”。

西北大学的科学家们首次发现消除上运动神经元的持续退化的一种化合物，研究结果发表于2月23日发表在《临床与转化医学》上。

起初，西本大学化学教授Silverman发现了一种化合物NU-9，能够减少关键细胞系中的蛋白质错误折叠。该化合物没有毒性并且可以通过血脑屏障。此后，研究团队开始研究NU-9是否能够帮助修复ALS中因蛋白质错误折叠增加而发生病变的上运动神经元。

上运动神经元是大脑运动的总指挥。他们进行大脑的输入到脊髓目标启动自愿运动。这些神经元的退化损害了从大脑到脊髓的连接，导致患者瘫痪。下运动神经元与肌肉有直接联系，收缩肌肉执行运动。因此，下运动神经元的活动部分受上运动神经元控制。

在ALS中，大脑中的运动启动神经细胞（上运动神经元）和脊髓中的肌肉控制神经细胞（下运动神经元）死亡。该病导致迅速进展的瘫痪和死亡。到目前为止，还没有针对ALS脑部成分的药物或治疗方法，也没有针对HSP和PLS患者的药物。

NU-9治疗可改善线粒体和上运动神经元（UMNs）的线粒体和内质网（ER）的超微结构完整性

NU-9处理可改善上肢运动神经元（UMN）的根尖树突崩解的细胞结构完整性

NU‐9治疗可减少因SOD1体内毒性错误折叠而导致患病的UMN的上运动神经元（UMN）变性

研究分析，NU-9具有类似药物的药代动力学特性，能改善线粒体和ER的结构完整性，降低mSOD1的水平，稳定退化的UMN顶端树突，改善挂线试验所测得的运动行为，并消除因mSOD1毒性和TDP-43病理而致病的UMN的持续退化，这是运动神经元退化的两个不同而重要的总体原因。

结果显示，以机制为中心和基于细胞的药物发现方法不仅解决了导致UMN丧失的关键细胞缺陷，而且还发现了NU-9，这是第一个改善病变UMNs健康的化合物，

除了ALS，上运动神经元变性还导致其他运动神经元疾病，如遗传性痉挛性截瘫（HSP）和原发性侧索硬化症（PLS）。

西北大学医学院神经学副教授Hande Ozdinler表示，即使上运动神经元负责运动的启动和调节，它们的退化是ALS的早期事件，但到目前为止，还没有治疗方案来改善它们的健康状况，我们已经确定了第一个化合物，可以改善患病的上运动神经元的健康状况。

事实上，NU-9化合物解决了ALS中导致上运动神经元病变的两个重要因素：蛋白质错误折叠和细胞内的蛋白质团块。蛋白质以独特的方式折叠以发挥功能，当它们错误折叠时，它们会对神经元产生毒性。有时蛋白质在细胞内聚集并引起病理，如TDP-43蛋白病理。这种情况发生在大约90%的ALS患者大脑中，是神经变性中最常见的问题之一。

给予NU-9后，线粒体和内质网都开始恢复健康和完整性，从而改善了神经元的健康状况。上运动神经元更加完整，它们的细胞体更大，树突也不再千疮百孔。它们不再退化，以至于在NU-9治疗60天后，病变的神经元变得与健康的对照神经元相似。

科学家们接下来进行了实验，以揭示病变的上运动神经元是如何以及为何恢复健康的。该团队将在启动1期临床试验之前完成更详细的毒理学和药代动力学研究。

原始出处：

Barış Genç, Mukesh Gautam, Öge Gözütok, Ina Dervishi, Santana Sanchez, Gashaw M. Goshu, Nuran Koçak, Edward Xie, Richard B. Silverman, P. Hande Özdinler. Improving mitochondria and ER stability helps eliminate upper motor neuron degeneration that occurs due to mSOD1 toxicity and TDP‐43 pathology. Clinical and Translational Medicine, 2021; 11 (2) DOI: 10.1002/ctm2.336