Nat Microbiol：南方医科大学李欣/郑清友/吴丁兰等合作揭示IFITM1在EBV上皮感染的重要作用

EB病毒可以感染B细胞和上皮细胞（ECs），引起单核细胞增多症和癌症等疾病。它通过Ephrin受体A2 (EphA2)进入ECs。干扰素诱导的跨膜蛋白-1 (IFITM1)在EBV感染ECs中的作用尚不清楚。

2024年4月22日，南方医科大学李欣、郑清友、吴丁兰、中国人民大学龚新奇共同通讯（杨英桂、丁腾腾、、丛瑛及罗晓敏为论文共同第一作者）在Nature Microbiology在线发表题为“Interferon-induced transmembrane protein-1 competitively blocks Ephrin receptor A2-mediated Epstein-Barr virus entry into epithelial cells”的研究论文，该研究发现干扰素诱导的跨膜蛋白-1竞争性地阻断Ephrin受体A2介导的EB病毒进入上皮细胞。

RNA测序和临床样本分析显示，EBV阳性ECs中IFITM1减少，IFITM1水平与EBV拷贝数呈负相关。IFITM1缺失增加EBV感染，反之亦然。外源性可溶性IFITM1在体外和体内均能有效预防EBV感染。此外，三维结构预测和定点突变表明，IFITM1通过其两个特异性残基与EphA2相互作用，竞争性地阻断EphA2与EBV糖蛋白的结合。最后，YTHDF3，一个m⁶ A“阅读器”，通过降解相关的DEAD-box蛋白5 (DDX5)抑制IFITM1。因此，该研究强调IFITM1在阻断EphA2介导的EBV进入ECs中的关键作用，表明其在预防EBV感染方面的潜力。

EB病毒(EBV)是第一个以上皮细胞(ECs)和B淋巴细胞为靶点的致癌疱疹病毒。它感染了全世界约95%的人口，并与一系列严重疾病有关，特别是单核细胞增多症和各种形式的癌症，包括鼻咽癌(NPC)、胃癌、结直肠癌和B细胞淋巴瘤。有效预防EB病毒感染是一个重要的公共卫生问题。

在EBV感染过程中，病毒糖蛋白与宿主包膜蛋白合作，使膜融合和EBV进入靶宿主细胞。这一过程的核心是糖蛋白B (gB)同源三聚体和糖蛋白H/L (gH/gL)异源二聚体，促进ECs和B淋巴细胞的融合。在过去的几十年里，人们对参与EBV进入的B细胞受体进行了广泛的研究。对于ECs，整合素最初被确定为主要受体，但后来证实它们是副受体。最近，随着Neuropilin 1 (NRP1)和Non-muscle myosin IIA (NMHC-IIA，也称为MYH9)的发现，EphA2被报道为EBV进入的关键EC受体。EphA2通过与病毒gH/gL和gB结合，促进EBV的内化和融合，赋予ECs对EBV的易感性。然而，令人惊讶的是，EphA2在EBV易感性低的ECs中高表达，这表明还有其他未知因素影响宿主对EBV感染的易感性。

IFITM1是IFITM家族的重要成员，通过抑制病毒的进入和复制，在宿主防御各种病毒中起着至关重要的作用。虽然IFITM1已被证明能抑制某些病毒，但其对EBV感染的影响似乎还没有得到充分的研究。IFITM1已被报道在BJAB(人B淋巴瘤细胞)和HMVEC-d(人微血管内皮细胞)中促进EBV感染，但其潜在机制尚不清楚。目前，似乎没有关于IFITM1参与ECs EBV感染的相关研究。需要进一步研究IFITM1在ECs EBV感染中的作用，并制定有效的早期干预策略。

两种EBV感染模型（图源自Nature Microbiology ）

m⁶ A修饰通过影响mRNA的稳定性、剪接、定位和翻译效率在基因表达调控中起着至关重要的作用。YTHDF3是一个m⁶ A阅读器，已被发现影响翻译和降解，对干扰素介导的抗病毒免疫产生负面影响，但其在调节IFITM1中的作用尚不清楚。该研究表明IFITM1在ECs中充当EBV的“守护者”。IFITM1由YTHDF3和DDX5表观遗传控制，可有效阻止EphA2介导的EBV进入ECs，特别是通过关键残基Tyr 112和Leu104。这些见解完善了人们对EBV进入ECs的理解，并可能指导针对EBV感染和相关疾病的潜在预防和治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41564-024-01659-0