心衰，也可以很特别
2017-12-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 金玮 中国医学论坛报今日循环
随着技术进步，心力衰竭（心衰）逐渐成为一种可治疗的疾病。部分心衰患者通过规范化诊治，射血分数得以恢复。
射血分数恢复的心衰
随着技术进步，心力衰竭（心衰）逐渐成为一种可治疗的疾病。部分心衰患者通过规范化诊治，射血分数得以恢复。该类患者的病理生理表现、临床特征、预后等均与持续性射血分数降低的心衰（HFrEF）或射血分数保留的心衰（HFpEF）患者不同，提示其可能是一类独特的人群，称为射血分数恢复的心衰（HFrecEF），应引起临床的关注和重视。
什么是HFrecEF？
目前HFrecEF仍无明确定义，2013年美国心脏病学会基金会（ACCF）与美国心脏协会（AHA）发布的心衰指南将HFrecEF归为HFpEF的一个亚类，描述为“既往曾为HFrEF，目前射血分数恢复至40%以上的改善型HFpEF”，并指出该类患者具有独特的临床特性。
《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》则将HFrecEF描述为“有的患者既往出现过左室射血分数（LVEF）下降至≤40%，其临床预后与持续性HFpEF患者可能不同”。
但由于缺乏明确的定义，LVEF恢复的界值（≥40%或50%）仍存在争议。此外，由于LVEF的动态改变，HFrecEF与HFpEF或HFrEF之间也会互相转化。
美国一项大型流行病学研究提示，在1233例心衰患者中，39%的HFpEF患者在随访5年后LVEF下降至＜50%，而39%的HFrEF患者在诊断之后的某一时期LVEF可改善至≥50%，即转变为HFrecEF。
病理生理机制
逆重构&心肌康复
HFrecEF背后蕴含着两大病理生理机制：逆重构及心肌康复。
逆重构是心肌重构的逆过程，是指经自发或通过药物/器械治疗后，左室容积及质量下降，结构恢复正常。逆重构主要表现为心肌细胞结构与代谢、细胞外基质、基因与转录组等方面的恢复趋于正常化，如肥大的心肌细胞缩小、兴奋-收缩偶联相关的基因表达水平恢复、细胞外基质中总胶原含量回落、心肌微血管密度增加、重塑过程中启动的异常胚胎基因程序逆转等。相较于心肌重构而言，逆重构的病理机制目前仍不明确。
心肌康复是指心脏结构和功能均恢复正常。逆重构并不等于心肌康复，只有在逆重构的基础上出现临床水平的康复表现才能称为心肌康复，包括运动耐量的恢复，相关心肌标志物的正常化等。另外，实现心肌康复的心衰患者其长期心衰再发率及死亡率理应与非心衰人群相似。心衰再发率及死亡率理应与非心衰人群相似。
射血分数&心衰治愈
射血分数恢复与心衰治愈是需要厘清的两个概念。
首先我们需要明确射血分数的意义，LVEF是指左室每搏输出量与心室舒张末期容积量的比值，反映的是心肌收缩力，但不能反映心肌舒张水平，亦不能反映心脏射血速度、心室肌运动协调等能力，故LVEF正常绝不等于心功能正常。
射血分数恢复与心衰治愈二者之间类似于“表象”和“本质”的关系。
从表象上看，射血分数已恢复至正常水平，但究其本质而言，心衰的部分病理机制仍然存在，甚至进展着，远远谈不上治愈两字。
心肌功能方面：虽然LVEF恢复，但心脏仍表现出整体纵向应力降低等左室收缩功能的轻度改变；
心肌标志物方面：HFrecEF患者的脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白I（TnI）、可溶性血管内皮生长因子受体（sFlt-1）、尿酸等仍高于正常水平；
心肌细胞方面：仍有心肌细胞损伤，细胞中线粒体氧化功能仍低下，细胞仍以糖酵解供能为主，而非正常细胞的脂肪酸β氧化方式；细胞外基质的胶原含量虽有下降，但部分基质蛋白，如骨连接素的含量仍然升高；
基因方面：基因芯片研究显示，逆重构心肌基因表达谱与正常心肌不同，只有约5%的心衰相关基因的表达恢复正常水平。
转录组方面：有研究表明，慢性心衰患者心肌中约有444个mRNA表达异常，而在左室辅助装置治疗后的心衰患者中，只有其中的29个mRNA的表达恢复了25%，其余仍有异常。
临床特征
患病率
由特定病因所致的心衰，在病因解除后约40%～50%的患者左室结构及功能可恢复正常，但慢性心衰中HFrecEF的患病率相对较低。
美国布莱根妇女医院的研究纳入358例慢性稳定性心衰患者，随访超过9个月后分析表明，HFrEF患者最多占50.6%，LVEF恢复至40%以上的HFrecEF患者占33.8%，HFpEF患者仅占15.6%。
美国艾默里医疗机构的调查研究也得到类似结果，该研究对2166例门诊心衰患者随访3年后发现，HFrEF、HFpEF和HFrecEF（LVEF恢复至40%以上）分别占50%、16%和34%。若LVEF恢复的界值提高至50%，HFrecEF的患病率更低。
Penn心衰研究中3年多的时间内随访了1821例门诊心衰患者，LVEF恢复至50%以上的HFrecEF患者仅占10%。
预测因子
与HFrEF及HFpEF相比，HFrecEF患者通常更年轻，纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅰ/Ⅱ级者较多，合并症少，病程短，且以非缺血性病因为主，患者常无心梗既往病史。
美国布莱根妇女医院的研究发现，HFrecEF患者的平均年龄为（55±14）岁，小于HFrEF的（59±14）岁及HFpEF的（70±13）岁；症状大多较轻，以NYHA分级Ⅰ~Ⅱ级者占73%；心房颤动（房颤）、高血压、糖尿病、冠心病等合并率明显低于HFrEF及HFpEF；心衰病因中60%为非缺血性如瓣膜病、高血压、药物/酒精相关性、心动过速性心肌病等，缺血性仅占17%。
美国艾默里医疗机构研究及Penn心衰研究的结论也大致相同。此外，Penn心衰研究显示，HFrecEF患者的脑钠肽（BNP）、可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）、肌钙蛋白I（TnI）、肌酐及尿酸等标志物的血清含量均低于HFrEF及HFpEF患者。但仍需更多研究证实上述血清标志物的预测作用。
治疗和管理
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（ARA）、心脏再同步化治疗（CRT）、左室辅助装置、血管再通、生活方式干预（戒酒、锻炼）等均能诱导慢性心衰患者的心肌逆重构，达到HFrecEF，且呈现剂量-效应相关性。
有研究指出，β受体阻滞剂是与逆重构关系最密切的药物。MERIT-HF心衰研究发现，美托洛尔用于心衰患者的治疗，6个月可将LVEF提升28%。
目前仍然缺乏前瞻性研究数据指导HFrecEF患者的治疗管理。研究显示，在15例HFrecEF患者中［LVEF平均为（46%±3%）］停用β受体阻滞剂，72天后LVEF降至（35%±3%）（P＜0.01），且其中9例患者心衰症状再发，1例患者猝死。
在一项对42例实现HFrecEF（LVEF恢复至≥40%）的扩张性心肌病患者进行的回顾性队列研究中发现，停药是心衰复发唯一确定的预测因子。
器械治疗方面，对于已安装起搏器或接受CRT的HFrecEF患者而言，关闭装置是治疗禁忌。有研究显示，在25例CRT治疗3个月后实现HFrecEF的患者中［LVEF为（40%±15%）］关闭CRT 4周，期间LVEF快速且持续下降，1周后降至（33%±14%），4周后降至（30%±12%），同时伴有左室体积的增加。
针对安装CRT后实现LVEF恢复的心衰患者是否能够安全停用抗心衰药物，相关研究仍在进行中。
由于停药或关闭CRT均会降低LVEF，使心衰复发，因此在没有循证医学数据支持的情况下，目前仍然推荐HFrecEF患者继续进行规范化抗心衰治疗。
预后如何？
美国艾默里医疗机构的研究结果表明，HFrecEF患者的死亡率为4.8%，远低于HFrEF的16.3%和HFpEF的13.2%；HFrecEF患者的全因死亡率、心血管死亡率及心衰相关住院事件发生率也显著下降。
Penn心衰研究也发现，HFrecEF患者的全因死亡率、心脏移植或机械循环支持的治疗率均有所降低。但遗憾的是，HFrecEF患者的预后并未达正常。
一项针对174例持续接受ACEI或β受体阻滞剂治疗的HFrecEF患者（LVEF恢复至≥45%）随访8年的研究提示，约25%的患者LVEF再度降低。
另一项针对408例接受持续抗心衰药物治疗的扩张性心肌病患者（LVEF恢复至≥50%）的研究提示，约37%的HFrecEF患者在随访超过100个月后LVEF再度下降，其中约5%的患者已死亡或需要进行心脏移植。
Penn心衰研究也表明，约50%的HFrecEF患者在6年的随访期内发生再住院事件，约20%的患者在8年的随访期内死亡、接受心脏移植或左室辅助装置治疗。综上，LVEF改善并不等于心衰治愈，HFrecEF仍存在进行性的亚临床改变，需长期规范化治疗及定期随访与监测。
作为一种新近被认识和关注的心衰类型，临床对HFrecEF的认识仍有限，对其开展的研究也处于起步阶段。
我们需尽快明确HFrecEF的定义，包括LVEF恢复的界值；探索心肌逆重构及心肌康复的机制；寻找新型生物学或影像学标志物及相关预测因子；开展更多的前瞻性队列研究，以帮助我们制定适合HFrecEF患者的个体化、精准化治疗管理策略。
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