OCC 2014:新脂肪因子Chemerin:诱导自噬 调控血管新生
2014-06-05 上海交通大学医学院附属瑞金医院 沈伟利 高平进 OCC2014每日新闻
随着瘦素与脂联素的发现,人们认识到,脂肪组织不仅仅是一个简单的能量储存器官,还是一个活跃的内分泌器官,这引起了心血管领域的广泛重视。Chemerin就是新近发现的一种脂肪因子。它由脂肪细胞分泌,是一种以前体形式分泌的蛋白质,由163 个氨基酸组成,经细胞外丝氨酸蛋白酶切除羧基末端部分氨基酸后成为16KDa 的有趋化活性的Chemerin,通过自分泌作用参与脂肪细胞分化及葡萄糖转运;亦可通过旁分泌与
随着瘦素与脂联素的发现,人们认识到,脂肪组织不仅仅是一个简单的能量储存器官,还是一个活跃的内分泌器官,这引起了心血管领域的广泛重视。Chemerin就是新近发现的一种脂肪因子。它由脂肪细胞分泌,是一种以前体形式分泌的蛋白质,由163 个氨基酸组成,经细胞外丝氨酸蛋白酶切除羧基末端部分氨基酸后成为16KDa 的有趋化活性的Chemerin,通过自分泌作用参与脂肪细胞分化及葡萄糖转运;亦可通过旁分泌与内分泌作用介导炎症反应。近年来,Chemerin 在免疫应答,炎症反应及糖脂代谢中的作用已被逐渐认识,但是否参与心血管功能的调节尚少有研究。
脂肪因子与血管结构和功能之间的紧密联系被称为脂肪细胞因子血管轴,脂肪细胞分泌的多种类型的肽类激素和细胞因子可单独或联合作用影响血管的生长。特别是在肥胖症中,脂肪的生成与脂肪组织中的血管系统发生与成熟是密不可分的,脂肪组织的生长离不开营养物质与氧的供应,而这需要通过增加脂肪组织中血管的数量及容量来实现,因此,脂肪生成与血管新生是在时间和空间上相互偶联的进程。虽然血管新生受多种因素的调控,而线粒体介导的活性氧可能是重要的始动因素。线粒体自噬(mitophagy)的稳态对于细胞维持正常生理功能具有重要的作用,当各种病理状态导致自噬水平升高时,细胞内环境的稳态受到破坏从而影响血管功能。而脂肪因子在氧化应激,调节线粒体自噬中起了重要作用。因此我们想要探讨,chemerin 作为一种新的脂肪因子,是否通过介导线粒体活性氧的产生诱导自噬参与内皮细胞的血管新生?
我们的研究显示,Chemerin 能够促进血管内皮细胞的增殖和管腔样结构的形成,且Chemerin 促进内皮细胞自噬在血管新生中发挥重要的调控作用。进一步研究表明,Chemerin 通过其受体ChemR23 介导线粒体活性氧的产生,激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPKa), 抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活性,从而调控自噬相应蛋白的表达。应用线粒体靶向抗氧化剂mito-TEMPO,或RNA 干扰的方法阻断AMPKa 的表达可抑制Chemerin 诱导的自噬,抑制自噬相应蛋白Beclin-1 的表达亦可减少Chemerin 介导的新生血管形成。上述研究结果表明,Chemerin 介导的自噬在血管生成中发挥了重要作用,通过影响自噬水平可以调节血管生成的速率与程度,这可能是血管损伤修复的一种新的机制。
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