Haematologica：结外鼻型NK/T 细胞淋巴瘤当代治疗的“治愈”证据

作者对2008年至2016年 CLCG 数据库中登记的新诊断 ENKTCL 患者的数据进行了回顾性分析，纳入接受非ART化疗和/或放疗的患者，排除接受未知或含ART化疗方案治疗的患者，共有1955例患者符合要求。

治疗前分期评估包括体格检查；上呼吸消化道内镜检查，胸部、腹部和骨盆CT扫描，头颈部MRI，骨髓检查。PET/CT 与¹⁸F-FDG自2010年以来常规用于分期。采用 Ann Arbor 分期系统对患者进行分期，根据列线图修订的风险指数 (NRI) 分为低、中/低、中/高、高、极高危组。

1123例Ⅰ期患者中，691例 (61.5%) 接受放、化疗联合模式治疗 (CMT)，305例 (27.2%) 接受单纯放疗 (RT)，127例 (11.3%) 接受单纯化疗；599例Ⅱ期患者中，465例 (77.6%) 接受CMT，57例 (9.5%) 接受单纯放疗，77例 (12.9%) 接受单纯化疗；233例Ⅲ～Ⅳ期患者中，146例 (62.7%) 接受单纯化疗，87例 (37.3%) 接受CMT

OS定义为从初始治疗日期至死亡或末次联系的日期，并使用Kaplan–Meier方法进行分析。RS 定义为使用 Ederer II 法，年龄、性别和日历年匹配的一般中国人群中实际生存期与预期生存期的比值，如果目视检查显示 RS 曲线达到平台期，则认为治愈是合理的。

存活患者的死亡率与一般人群相同时，则假定达到统计学治愈，这一概念适用于群体层面，有别于个体层面的“医学治愈”。治愈分数（Cure fraction）定义为 RS 曲线达到的平台期水平。

基线临床特征、初始缓解和总生存期

表1为患者的基线临床特征。中位年龄为43岁，大多数患者为早期疾病 (88.1%)、体能状态良好（PS；ECOG评分0-1，93.5%）和 UADT 原发性 (93.6%)。533例 (27.3%) 患者存在乳酸脱氢酶 (LDH) 升高，1087例 (55.6%) 患者存在原发肿瘤侵犯（PTI）。

有1833例患者在初始治疗后完成了缓解评估。整个队列初始治疗后的完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD) 率分别为70.1%、18.6%、1.9%和9.4%，其中早期患者分别为73.3%、18.4%、1.6%和6.7%，晚期患者分别为45.1%、19.9%、3.9%和31.1%。

整个队列的5年和10年 OS 率分别为71.2%和63.8%。

相对生存期

整个队列的5年和10年 RS 率分别为73.5%和69.0%。在整个队列中以及按临床因素和 NRI 分层的大多数亚组中，RS曲线均在诊断5年内达到明确的平台期，表明 ENKTCL 治愈的统计学合理性。

治愈分数和预后因素

在整个队列和每个亚组中，ENKTCL的治愈模型收敛且拟合良好。整个队列的治愈分数为71.9%，但未治愈患者的预测 RS 较差，中位生存期仅为1.1年（图1A）。整个队列的超额风险率在第一年为15.6%，然后持续下降。治愈时间定义为95%“未治愈”患者死亡的时间，为治疗后4.5年，因此超过4.5年后归因于 ENKTCL 的超额死亡率在统计学上可忽略不计，即 ENKTCL 患者的死亡率接近一般人群。相比之下，未治愈患者的超额死亡风险在第一年急剧增加到约66%，然后随着时间的推移逐渐增加（图1B）。

为评估纳入儿童和青少年患者（整个队列vs.≥20岁患者队列）对治愈分数的潜在影响，作者进行了额外的敏感性分析。≥20岁患者 (n=1855) 的治愈分数为72.1%，与所有儿童和青少年患者的治愈分数71.9%非常接近，两个队列的相对生存曲线几乎重叠。

按临床特征分层的治愈分数见表1。在单因素分析中，与高治愈率显著相关的因素为无 B 症状、Ⅰ期、ECOG评分0-1、LDH正常、无PTI、UADT原发部位（经治愈模型检验，均P<0.05，图2A-F）。尽管>60岁患者的 OS 显著差于≤60岁患者（对数秩检验P=0.002），但校正背景死亡率后两年龄组之间的治愈分数无显著差异（治愈模型检验P=0.518）。

不同亚组未治愈患者的中位生存时间为0.6～2.1年。除了UADT外亚组，几乎所有亚组的治愈时间均在5年内达到。这些结果表明，达到5年生存期的患者可视为统计学治愈。

NRI定义的风险组的治愈分数

作者评估了 NRI 是否可以区分治愈分数。根据NRI，通过治愈模型检验，低、中/低、中/高、高和极高危亚组的治愈分数分别为87.1%、77.8%、65.5%、60.4%和44.3%（P<0.001；图3A）.未治愈患者的中位生存时间随着 NRI 风险因素的增加而减少，从低危患者的1.6年到极高危患者的0.6年（图3B）。所有风险组的治愈时间均在5年内达到。

OS与治愈分数之间的相关性

由于几乎所有亚组均在5年内达到治愈时间，因此作者探索了5年 OS 率是否可作为治愈分数的替代指标。在按临床因素和 NRI 定义的风险组分层的各亚组中，2～5年的OS与治愈分数相关性良好（图4，均P<0.001）。且4年（决定系数，R²= 0.96，P<0.001）和5年 (R²=0.94，P<0.001) 的 OS 率与估计的治愈分数非常接近（图4C-D），因此5年 OS 率可作为 ENKTCL 患者治愈分数的替代指标。

本研究是第一项定量评估使用当前方案治疗 ENKTCL 的统计学可治愈性的研究，在这项大型综合研究中作者发现，尽管 ENKTCL 具有侵袭性和异质性的临床行为，但无论临床特征和风险分层如何，治愈的概念均适用且非常稳健。在 ENKTCL 患者亚组中，采用当前治疗策略可达到统计学治愈；治愈分数与临床预后因素（如 B 症状、分期、PS、PTI、LDH和原发 UADT 部位）相关，但在校正背景死亡率后，老年与治愈分数无显著相关性。此外5年 OS 率是 ENKTCL 患者治愈分数的有效替代指标。这项研究的发现有助于改善临床实践及设计ENKTCL的临床试验。

此外，5年内死于 ENKTCL 的患者是一个非常特殊的患者子集，其特性尚未被描述。而个体水平的治愈生物学标志物仍需要在未来的研究中进行探索。