PNAS：中疾控合作团队发现同亚型不同簇HIV-1具不同免疫损伤力及其发生机理

艾滋病病毒（HIV）在全球流行中形成两个型（HIV-1与HIV-2），十多个亚型(subtypes A-K)和近百个流行重组型(CRF01-96)。同一亚型HIV-1的表型和致病性基本相同。例如，与其他HIV-1亚型相比， D与CRF01_AE亚型感染者的CD4细胞下降快、发病早。但其机制并不清楚，因为既往研究多为横断面和基因预测，缺乏队列资料支持和表型数据的验证。中疾控邵一鸣团队早先报道过中国性传播艾滋病起源于泰国CRF01AE亚型的多个流行簇（C1-C8），引起当前艾滋病流行三大病毒簇包括，在异性人群传播的1簇（C1）和男同性恋（MSM）人群传播的4簇和5簇(C4、C5)。

在本研究中，中疾控邵一鸣团队对全国MSM人群感染CRF01AE病毒的数据进行了分析，发现无论在感染早期还是晚期，C4簇病毒感染者的CD4细胞均显着低于C5簇病毒感染者的。C5簇病毒感染与其他亚型HIV-1感染人群的CD4细胞水平没有差异。他们采用与北京朝阳疾控合作采集MSM队列样本，从基因型和表型水平对此发现进行了验证。结果显示 C4簇病毒在感染之初即造成CD4细胞快速降低，因其中使用CXCR4受体的病毒（X4嗜性）远高于C5簇病毒。比较了C4与C5簇病毒膜蛋白V3环序列发现，C4簇第13与32位存在两个高度保守正电荷氨基酸，使得其较C5簇病毒由R5至X4嗜性转换的阈值大大降低。因此，C4和C5簇病毒遵循不同的进化路径，前者正在逐步接近这一阈值，而后者则在远离这一阈值。这解释了为何C4簇而不是C5簇病毒具有更多X4嗜性病毒和更强的CD4损伤力和致病性。

为揭示这一现象的结构生物学基础，中疾控团队与成功解析CCR5和CXCR4晶体结构的中科院上海药物所吴蓓丽团队合作，使用蛋白结构生物学和配体受体结合模型，对比分析了C4簇和C5簇病毒外膜蛋白V3环与R5和X4受体的结合的分子机制。研究结果揭示， C4簇病毒在V3环的13和32位具有的两个高度保守的正电荷氨基酸，有助于与带负电的X4受体部位结合，而与带负电的R5受体结合部位不相容。C4簇病毒在V3环第7、8和25位氨基酸突变最终导致了嗜性转换的发生。

本研究首次证明同亚型不同簇HIV-1毒株可具有不同的免疫损伤表型。研究以详实数据提出HIV-1 CRF01AE毒株由R5向X4转换的阈值并在分子水平揭示了C4、C5簇病毒与X4和R5受体结合的结构基础。研究提示H IV-1进化会产生不同致病性的病毒，监测需要在基因和表型水平同时开展，以早期发现和及时控制高致病毒株的传播。

原始出处：Hongshuo Song, Weidong Ou, Yi Feng, et al. Disparate impact on CD4 T cell count by two distinct HIV-1 phylogenetic clusters from the same clade. PNAS January 2, 2019