EClinicalMedicine：伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗治疗R/R DLBCL的2期研究

IR2方案

复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的结局较差，尤其是不适合干细胞移植 (SCT) 的患者，预期寿命仅有数月，1年总生存率 (OS) 为28%，2年OS率为20%。大约一半适合接受嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 治疗的患者可能会出现应答，但对于无应答者和因后勤原因无法获得 CAR-T 的患者，仍存在未满足的医疗需求。

DLBCL 可根据起源细胞进一步分类为生发中心 B 细胞样 (GCB) 或non-GCB亚型（IHC检测）；通过基因表达谱 (GEP)可细分为活化B细胞样 (ABC)、GCB和无法分类。IHC 检测的non-GCB亚型与 GEP 检测的 ABC 亚型在很大程度上重叠，且与 GCB 亚型相比预后较差。ABC 和 GCB 亚型由不同的机制驱动：ABC亚型依赖于NF-κB活化，而 GCB 亚型依赖于磷脂酰肌醇3-激酶活化。在 ABC 亚型中，恶性 B 细胞选择性获得靶向 B 细胞受体 (BCR) 通路的突变，导致 BCR 信号传导慢性活跃。BTK在该通路中发挥关键作用，可导致NF-κB下游活化，且对 ABC DLBCL 细胞存活至关重要。

基于机制上的潜在作用和前期研究，证实了伊布替尼和来那度胺在ABC DLBCL中的价值，两药联合可通过不同的机制抑制 BCR 和 MYD88 通路（两通路均诱导NF-κB）。有学者在1期研究中评估了伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗联合治疗初治滤泡性淋巴瘤患者，结果联合方案会导致皮疹和不良事件及50%的停药率；尽管总缓解率 (ORR) 为95%，但对于惰性淋巴瘤的一线治疗方案这是不可接受的。然而该联合方案也许对侵袭性淋巴瘤（如DLBCL）患者有益，尤其是复发/难治患者。

田纳西大学健康科学中心Radhakrishnan Ramchandren教授牵头开展了一项 1b/2 期研究，在不适合 SCT 的R/R DLBCL 患者中评价了伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗联合方案（iR²方案）的疗效和安全性。在该研究的 1b 期部分中iR²方案表现出有希望的活性和可管理的安全性特征，近日《柳叶刀》子刊《EClinicalMedicine》报告了该研究 II 期部分的结果。

研究设计

PCYC-1123-CA是一项国际、开放标签、多中心、1b/2期研究，旨在评估 iR²方案的安全性和有效性。1b期部分为3+3+3（来那度胺剂量10、15、20、25mg）的剂量递增设计，患者在第1-6周期（28天/周期）的第1天接受每日一次 560mg 伊布替尼、375 mg/m²利妥昔单抗静脉给药，在第1-21天接受10、15、20或 25 mg 来那度胺给药。在可评估缓解患者（n=39）中ORR为44%（CR 28%），其中non-GCB 患者的 ORR 为65% (CR 41%)，复发(n= 16) 和继发性难治 (n= 27) 患者的 ORR 分别为69%和56%；non-GCB患者中位缓解持续时间为15.9个月，2例患者接受治疗超过3年。最常见的 TEAE 为胃肠道事件、骨髓抑制、疲乏、低钾血症、外周水肿和斑丘疹；24% 发生了治疗相关严重TEAE。总的来说，伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗三联疗法在R/R DLBCL（尤其是non-GCB DLBCL）患者中表现出有前景的活性和可控的安全性特征。

II 期研究在4个国家的24家研究中心开展，纳入≥18岁的复发/难治性原发non-GCB DLBCL患者、CT示≥1个可测量病灶 (> 1.5 cm)且血液学、肝脏和肾脏功能良好。以28天为一周期，患者口服伊布替尼560 mg每日一次，第1-21天口服来那度胺 20 mg或25mg每日一次，在第1-6周期的第1天静脉注射利妥昔单抗375 mg/m²，伊布替尼和来那度胺为持续治疗直至 PD 或出现不可接受的毒性（图1）。其中来那度胺20mg组计划入组55例，25 mg组为扩展的大剂量组，计划入组28例患者。

研究结果

55例患者入组 20 mg 来那度胺剂量组，34例患者入组 25 mg 来那度胺剂量组（图2）。

患者中位年龄为64岁，58%为男性（表1），从初次诊断至研究治疗的中位时间为17.3个月。既往治疗方案的中位数量为2，大多数患者 (76%) 接受过≥2种既往治疗方案，52%为既往治疗方案难治，16%为原发性难治。没有患者既往接受过CAR-T。IHC分析所有患者均为non-GCB DLBCL；65例患者的肿瘤组织样本进行了GEP检测，结果32例 ABC 亚型、15例 GCB 亚型、18例无法分类。

中位研究时间为35.0个月。研究结束时14/89例患者 (16%) 正在接受伊布替尼联合来那度胺治疗，2/89例 (2%) 仅接受伊布替尼，1/89例 (1%) 仅接受来那度胺（图1）。大多数患者 (49/89；55%) 接受了≥6个治疗周期（表2），治疗中止的最常见原因是PD（图2）。

所有剂量队列可评估缓解人群 (n= 85) 的最佳 ORR 为49%，其中来那度胺20 mg和 25 mg队列分别为53%和44%（图3A）。整个队列中24/85例 (28%) 患者达到CR，其中来那度胺20 mg和 25 mg队列中分别为17/53例 (32%) 和7/32例 (22%)。在基线和≥1次基线后评估的患者 (n= 82) 中，68%的患者实现肿瘤体积缩小（图3B）。此外观察到持久的反应（图3C 和D），整个队列的中位 DOR 为38.3个月，其中20 mg和 25 mg队列分别为38.3个月和28.6个月；两个队列均未达到中位 CR 持续时间。在24例完全缓解者中，19例在分析时持续缓解，其中15例的缓解持续时间>2年，包括6例的缓解持续时间>3年

在预先规定的亚组分析中，GEP检测的所有 DLBCL 亚型均观察到一定缓解，其中ABC亚型的最佳 ORR 为55%，GCB为36%，无法分类为61%（图4A）。此外所有亚型均可见一定的肿瘤体积缩小（图4B）。ABC 的中位 DOR 为18.4个月，GCB未达到，无法分类为38.3个月。在原发难治性患者 (n = 13) 中，ORR为31%，4/13例 (31%) 患者达到CR；在复发性患者 (n= 42) 中，ORR为64%，15/42例 (36%) 患者达到CR。

所有治疗人群 (n = 89) 中所有剂量队列的中位 PFS 为5.4个月，其中20 mg和 25 mg队列分别为5.4个月和4.7个月（图5A）。分析时所有治疗人群中55/89例患者 (62%) 死亡，其中20和 25 mg队列中分别为33/55例患者 (60%) 和22/34例患者 (65%)。整个队列的中位 OS 为14.2个月，20和25 mg队列分别为14.7个月和11.6个月（图5B）。

所有患者均发生治疗期间出现的AE，最常见的任何级别 AE 为腹泻 (48/89；54%)、中性粒细胞减少 (40/89；45%)、疲乏 (39/89；44%)、咳嗽 (32/89；36%)、贫血 (29/89；33%)、外周水肿 (29/89；33%) 和斑丘疹 (28/89；31%)（表3），其中来那度胺两剂量队列之间的发生率大体相似。81/89例患者 (91%) 发生3/4级AE，最常见的是中性粒细胞减少 (36/89；40%)、斑丘疹 (16/89；18%)、贫血 (12/89；13%) 和腹泻 (9/89；10%)。57/89例患者 (64%) 发生严重AE。12/89例患者 (13%) 发生了致死性AE，致死原因包括DLBCL 恶化 (n= 7)、肺炎 (n= 3)、脓毒症 (n= 1) 和心脏骤停 (n= 1)。来那度胺25 mg队列中导致伊布替尼或来那度胺暂停给药的 AE 频率高于 20 mg队列。

5/89例患者 (6%) 发生任何级别的房颤，其中2/89例患者 (2%) ≥3级。22例患者 (25%) 发生其他心律失常，其中10/89例 (11%) 为≥3级；≥2例患者发生的其他心律失常包括心悸 (n= 5)、晕厥 (n= 4)、窦性心动过缓 (n= 3)、房扑 (n= 3)、心动过缓 (n= 3) 和心脏骤停 (n= 2)。6例 (7%) 发生高血压。38/89例患者 (43%) 发生任何级别出血事件，7/89例患者 (8%) 发生大出血：瘀点 (n = 3)、胃肠道出血 (n = 2)、胃出血 (n = 1)，血肿感染 (n = 1) 和紫癜 (n = 1)。55/89例患者 (62%) 发生任何级别感染，14/89例患者 (16%)≥3级感染。最常见的任何级别感染为上呼吸道感染 (17/89；19%)、尿路感染 (12/89；13%) 和肺炎 (9/89；10%)。4例 (4%) 发生其他恶性肿瘤，包括基底细胞癌 (n= 2)、鲍温病 (n= 1)、鳞状细胞癌 (n= 1)、AML (n= 1) 和MDS (n= 1)。2/89例患者 (2%) 发生任何级别的深静脉血栓形成。

讨论

在本研究中，iR²方案（伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）在复发/难治性non-GCB DLBCL 患者中表现出持久缓解。所有剂量队列可评估缓解患者的 ORR 为49%，其中来那度胺20 mg和 25 mg队列的 ORR 分别为53%和44%；CR 率为28%，其中20 mg和 25 mg队列分别为32%和22%。考虑到复发/难治性 DLBCL 患者人群的治疗选择有限，本研究来那度胺20mg组的ORR 53%具有临床意义。

虽然尽管考虑到不同研究设计和患者人群的差异，应谨慎解释研究的间接比较，但本研究的缓解率似乎高于来那度胺+利妥昔单抗治疗R/R DLBCL 患者的 II 期研究(ORR 28-35%)，且CR 率与之相似(22-35%)。本研究的CR较为持久，中位随访35个月时尚未达到中位 CR 持续时间。此外1b期队列的长期随访也证实了 CR 令人印象深刻的持久性，个别患者可维持缓解> 5年。

本研究的效力无法确定来那度胺20和 25 mg队列之间的疗效差异，但1b期数据表明>15 mg来那度胺的剂量缓解率更高。

总的来说，伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗联合方案在不适合 SCT 的复发/难治性non-GCB DLBCL 患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，缓解持久且安全性特征可控。non-GCB 或 ABC 亚型的患病率在老年患者中更高（≥70岁患者中高达≥50%），这些患者通常不适合 SCT 或 CAR-T 治疗。因此IR²方案可能对该类non-GCB 或 ABC DLBCL 人群有价值，可用于不适合 SCT 或 CAR-T 治疗或治疗后复发的患者。该方案还可能作为 SCT 或 CAR-T 治疗的桥接治疗，可通过保持 CD19 表达完整而最大限度地减少对 CAR-T 治疗的潜在影响，或在T细胞采集前给药（伊布替尼可增加 CAR-T 细胞生成）。

参考文献

Radhakrishnan Ramchandren ,et al. The iR2 regimen (ibrutinib plus lenalidomide and rituximab) for relapsed/refractory DLBCL: A multicentre, non-randomised, open-label phase 2 study.EClinicalMedicine . 2022 Dec 26;56:101779. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101779. eCollection 2023 Feb.

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