中国糖原累积性肌病诊治指南（三）

Ⅳ型糖原累积病(glycogen storage disease type Ⅳ，GSD Ⅳ)
GSD Ⅳ型又称为糖原分支酶缺乏症(glycogen branching enzyme deficiency)，还可称为Anderson病(Andersen disease)。
GSD Ⅳ型是一种罕见的常染色体隐性遗传的代谢性疾病，由位于3p12上的GBE1基因突变而致病，1，4-α-葡聚糖分支酶(1，4-α-glucan branching enzyme，GBE1)的作用是在糖原合成的最后一步将α-1，4糖苷键变为α-1，6糖苷键。分支酶的缺乏，导致糖原合成障碍，支链淀粉样多糖在组织细胞中聚集，包括骨骼肌、心肌、肝脏、脑、周围神经等。
一、临床表现
GSD Ⅳ型十分少见，国内仅有个别病例报告。临床异质性大，骨骼肌受累明显，可分为3个类型。
婴儿型：出生后即伴有严重低张力、肌肉萎缩、关节挛缩、神经损害、肝硬化、肝衰竭，婴儿期死亡。最严重的表现为胎儿运动不能伴畸形，新生儿期死亡。
儿童型：以肝病为主的患儿，出生时无明显异常，1岁左右出现渐进性肝、脾肿大，肝硬化，门脉高压，肝功能衰竭，可伴有肌张力降低、肌无力和心肌病，多在3～5岁死亡。以肌病为主的患儿，多在10岁前发病，表现为运动能力下降，四肢无力，可伴有肌病面容，肌肉萎缩，呼吸困难。常伴有心肌病，个别可出现心源性猝死、非进行性肝肿大，后期可能出现肝硬化和脾肿大。
成人型：可以骨骼肌受累为主，表现四肢近端为主的肌无力，下肢比上肢严重，可伴有肥厚性或扩张性心肌病，后期可出现肝硬化和脾肿大。也可以中枢和周围神经受累为主，称为成人葡聚糖小体病(adult polyglucosan body disease，APBD)，临床表现多样，主要表现为运动功能异常、肌肉无力及萎缩、神经性膀胱、周围神经病、共济失调、痴呆。病程多为进展性，个别报道呈波动性病程。神经影像学显示脑白质多发异常信号、脑萎缩[44,45,46]。
二、实验室检查
1．血清肌酸激酶正常或轻度升高。
2．肌肉活检：以肌纤维内葡聚糖小体为病理特征，HE染色显示为肌纤维内嗜碱性异染物质，PAS染色阳性，且不能被淀粉酶完全消化[44]。电镜下观察除肌原纤维变性以外，可见无膜包裹的结构异常的糖原颗粒聚集，部分呈有分支的细线样。其他组织细胞中也可见到葡聚糖小体，包括周围神经神经轴索、脑组织、肝脏、心肌等[47]。
3．GBE酶活性检测：肝脏、肌肉、成纤维细胞或白细胞中分支酶活性明显降低或缺失。
4．GBE1基因检测：已报道的突变有20多种，包括纯合突变或复合杂合突变。
三、诊断依据
1．临床特点：不同程度的肝脾肿大、心肌病、慢性肌病，可累及中枢和周围神经，呈缓慢进行性加重。
2．肌肉活检：肌纤维内多发不能被淀粉酶完全消化的PAS阳性的包含物(葡聚糖小体)。电镜下可见无包膜的细丝和颗粒样结构聚集。肝细胞、神经细胞、周围神经轴索内也可见到葡聚糖小体。
3．GBE1基因检测发现致病性基因突变。不确定的患者，可以做分支酶活性测定。
四、鉴别诊断
临床上需要与先天性肌营养不良、脊肌萎缩症、先天性肌病、肌营养不良、肌原纤维肌病、GSDⅡ型、脑白质营养不良及其他遗传代谢性疾病相鉴别。病理显示的细胞内葡聚糖小体还可见于GSDⅦ型、Lafora病，健康老年人也可在个别肌间神经轴突内存在葡聚糖。
五、治疗
1．尚无酶替代治疗或其他药物治疗。
2．肝移植可以延长以肝硬化为主的患者的寿命，但总体上不能缓解其他组织器官的损害。