Adv Sci 哈医大一院张志仁教授团队发现CTLA-4 m2a抗体通过促进Ccl5-中性粒细胞亚群浸润加重EAM小鼠心肌损伤

免疫检查点抑制剂(ICIs)在临床实践中取得重大的成功，为部分晚期恶性肿瘤患者带来显著的生存获益。然而，ICIs可导致严重的心肌炎，虽然其发生率仅为0.5-3.3%，死亡率却高达50%。此外，年龄超过75岁和/或已患冠状动脉疾病的肿瘤患者发生ICIs相关心肌炎的风险显著增加。更重要的是，在患有自身免疫性疾病(AD)的肿瘤患者中，ICIs所致心血管事件的风险增加近乎两倍，其中心肌炎是主要事件之一。然而，ICIs如何加重实验性自身免疫性心肌炎(EAM)小鼠的心肌损伤的机制仍未明确。

2024年7月8日，哈尔滨医科大学附属第一医院张志仁教授团队在Advanced Science在线发表题为“Anti-CTLA-4 m2a Antibody Exacerbates Cardiac Injury in Experimental Autoimmune Myocarditis Mice By Promoting Ccl5-Neutrophil Infiltration”的研究论文。该研究发现，Ccl5中性粒细胞亚群在加重CTLA-4 m2a抗体诱导的EAM小鼠心肌损伤中起关键作用，为ICIs相关性心肌炎的预防/治疗提供理论依据。

首先，作者发现，在实验性自身免疫性心肌炎(EAM)小鼠模型中，CTLA-4 m2a抗体促进多种免疫细胞(包括中性粒细胞)浸润心肌组织，加重心肌纤维化和心脏功能障碍。

接着，作者通过空间转录组学和单细胞RNA测序分析发现，在EAM小鼠心肌组织中，中性粒细胞浸润数量显著增加，且其介导的免疫炎症等信号通路评分最高，提示中性粒细胞可能在CTLA-4 m2a抗体加重EAM小鼠心脏炎症和功能障碍进程中发挥重要作用。

进一步研究发现，CTLA-4 m2a抗体显著促进Ccl5-中性粒细胞亚群浸润心肌组织，且该中性粒细胞亚群的细胞因子产生、适应性免疫反应、NF-κB信号传导和细胞对干扰素γ反应等通路评分最高，Ccl5-中性粒细胞亚群及其相关的促炎细胞因子/趋化因子促进巨噬细胞极化为M1巨噬细胞。上述结果表明上述免疫细胞表型转换与促炎因子发挥协同作用，加重CTLA-4 m2a抗体诱导的EAM小鼠心肌损伤。

综上，该研究首次揭示Ccl5中性粒细胞亚群介导的细胞因子、趋化因子和M1巨噬细胞极化的增加在CTLA-4 m2a抗体诱导的EAM小鼠心肌损伤中发挥重要作用；CTLA-4 m2a抗体可增加心肌成纤维细胞Cxcl1分泌，进而增强Cxcl1-cxcr2趋化轴，促进中性粒细胞浸润EAM小鼠心肌组织；清除中性粒细胞、中和Cxcl1或应用Cxcr2拮抗剂均可显著缓解CTLA-4 m2a抗体诱导的免疫细胞浸润、心肌纤维化和功能障碍。这些数据表明，Ccl5中性粒细胞亚群可能是预防ICI相关性心肌炎的潜在干预靶点。

哈尔滨医科大学附属第一医院吴明明、杨艳超、蔡永旭及哈尔滨医科大学附属肿瘤医院姜帅为该论文的共同第一作者。哈尔滨医科大学附属第一医院心内科、卫健委细胞移植重点实验室张志仁教授为该论文的通讯作者。该项研究获得国家自然科学基金重点项目和国家自然科学基金面上项目等项目的资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400486