清华长庚呼吸科：新冠病毒肺炎后肺纤维化简明诊治建议（第一版）

新冠疫情优化管控之后，北京第一波重症新冠肺炎患者的发病高峰虽然已过，但是大量的重症的患者还在医院救治。目前我们观察重症新冠病毒肺炎后期均发生不同程度的肺纤维化，发生率几乎为100%。为了更好地救治这些患者，清华大学附属北京清华长庚医院呼吸中心针对新冠病毒肺炎后肺纤维化简明诊治建议如下。

一、定义

根据目前的临床观察研究，重症新冠病毒性肺炎一般会经历病毒复制期、肺部炎症期、肺纤维化期等3个阶段。针对这3个阶段，分别要进行抗病毒、抗炎和抗纤维化治疗。这3个阶段无法截然分开，所以治疗需要不同的组合方案。对于第三个阶段，我们建议将其命名为新冠病毒肺炎后肺纤维化（post novel-coronavirus-pneumonia pulmonary fibrosis，PCPF），和国外的新冠病毒病后肺纤维化（Post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）是大致同一个概念[1]。由于目前所观察到的新冠病毒感染后出现的肺纤维仅仅出现在新冠肺炎之后，所以新冠病毒病后肺纤维化这个概念既不准确，也不符合汉语习惯。但二者的英文简写相同（PCPF），可消除中英文沟通的障碍。PCPF多数研究定义的影像特征网格影、实质条带、牵拉性支扩、小叶间隔增厚、蜂窝影等[2]。

二、发病机制

其发病机制尚未明确阐明，考虑有多种途径与此有关[3]。新型冠状病毒感染后的炎症风暴，多种炎症指标升高，包括D-dimer，CRP，PCT，IL-1，IL-6，TNF-α等均可导致肺泡上皮损伤[4]。炎症后肺泡-毛细血管膜的完整性受到破坏，也是肺纤维的发生的重要原因。此外谷胱甘肽（GSH）缺乏、氧化应激及血管紧张素醛固酮系统的失衡可能也参与肺纤维的形成。

三、危险因素

患者发生PCPF的危险因素包括以下几个方面，包括男性、高龄、吸烟、酗酒、机械通气、自身免疫病等，影像学表现为BOOP、OP、AIP、ARDS、肺部受损面积大、发病时即出现间质改变等[2]。目前我们观察重症新冠病毒肺炎均发生不同程度的PCPF，发生率几乎为100%。

四、临床表现

PCPF患者从无症状到呼吸衰竭需要持续吸氧，症状与纤维化程度及合并症有关[1]。最常见的症状包括乏力、咳嗽、呼吸困难、胸痛等，严重者可导致呼吸衰竭，危及生命[5]。胸部影像学表现为不同程度的小叶间隔增厚、网格影、实质条带、牵拉性支扩、蜂窝影等[2]。PCPF患者肺功能常明显下降，弥散功能（DLCO）下降最为明显，其下降的严重程度和病情的严重程度呈正相关。部分患者存在一定程度的限制性通气功能障碍。PCPF患者的肺功能异常恢复较慢，这也和慢性肺间质改变的恢复趋势相似[6]。

五、治疗方法

PCPF的推荐治疗主要包括抗炎+抗纤维化+抗氧化，以及肺康复治疗，即3+1方案。抗炎治疗主要药物是小剂量的糖皮质激素，抗纤维化的主要药物是尼达尼布或吡非尼酮，抗氧化的药物包括乙酰半胱氨酸和或百令胶囊等。肺康复包括氧疗、肺康复、躯体康复、精神康复等。

1、抗炎治疗

回顾性研究表明，糖皮质激素可用于治疗新型冠状病毒后肺间质疾病，激素治疗后可改善患者的症状、肺功能及影像学，该研究的糖皮质激素的初始剂量平均为26mg/d（20mg-30mg），维持两周后快速减量10mg/d维持1周，随后减停[7]。此外有研究表明，高剂量激素（40mg/d，30mg/d，20mg/d，10mg/d×2周）与低剂量激素（10mg/d×6周）治疗对新型冠状病毒肺炎后弥漫性肺实质疾病的改善无统计学差异[8]。笔者推荐PCPF患者糖皮质激素起始治疗剂量为醋酸泼尼松0.3-0.4mg/kg或其等效剂量，或醋酸泼尼松20-30mg/d×2周，2周后减量至10-15mg/d维持，持续时间不超过6周。激素治疗还要兼顾其副作用和禁忌症。

2、抗纤维化治疗

目前市面上主要的抗纤维化药物包括尼达尼布和吡非尼酮，主要用于特发性肺纤维化，目前的研究显示吡非尼酮和尼达尼布对于PCPF的患者亦有一定效果[9-12]。PCPF患者的胸部影像学及肺功能改善患者缓慢，50%的患者存在持续性呼吸困难，抗纤维化治疗有可能改善患者的肺功能及影像学。另外，目前有多项针对PCPF的临床研究正在进行希望有好的结果。

3、抗氧化治疗

在新型冠状病毒感染后期谷胱甘肽缺乏被认为是病毒感染引起的炎症级联反应，而肺纤维化的病理生理过程涉及多种细胞因子。乙酰半胱氨酸（NAC）具有抗氧化和抗炎作用，可能对PCPF有一定作用，此外耐受性好，口服廉价便宜[13]。对于PCPF的患者，如无明确禁忌，可考虑乙酰半胱氨酸600mg tid口服。另外冬虫夏草制剂也有一定的抗氧化抗纤维化的作用[14]。

4、肺康复

根据系统分析呼吸康复可改善间质性肺疾病患者的肺功能、运动耐力、生活质量。呼吸康复亦可改善新型冠状病毒肺炎后患者的症状、生活质量和肺功能[15]。如果PCPF的患者血氧减低SpO2 < 93%，推荐氧疗。研究表明50%新型冠状病毒肺纤维化的患者需要氧疗，特别是合并蜂窝肺的患者可能需要长期家庭氧疗[16]。PCPF患者的康复治疗还包括躯体康复及心理康复等。

5、肺移植

终末期新型冠状病毒感染的ARDS患者可考虑肺移植治疗，肺移植可延长患者生存期[17]。对于PCPF的患者核实进行肺移植尚无数据，可参考2006年ISHLT肺移植指南关于NSIP的移植指征，DLCO<35%pred的患者可考虑肺移植。

六、治疗方案

对于没有基础肺间质疾病的PCPF患者可根据患者的肺弥散功能（DLCO）确定治疗方案，具体如下表

注：NAC/百令胶囊两种药物任选1种或皆选用；小剂量糖皮质激素治疗方案20-30mg/d×2周（或0.3-0.4mg/kg），2周后减量至10-15mg/d维持4周（或0.15-0.2mg/kg），持续时间不超过6周（其后再评估继续激素的必要性）；尼达尼布/吡非尼酮两种药物任选1种，优先推荐尼达尼布。

以上意见仅供参考，由于新冠病毒对于人类还是一种新的病毒，其引起的肺纤维化的临床治疗和转归相关资料极为有限，今后需要更多的临床经验和试验，以提供更多的治疗建议。