TISC 2013：赵钢：他汀类药物的神经保护机制

2013年天坛国际脑血管病会议上，第四军医大学西京医院赵钢教授回顾了30年来脑卒中神经保护治疗的研究历程，深入剖析了他汀类药物产生神经保护作用的具体机制。他汀作用于神经元、神经血管单元及神经血管网络，产生抗炎、抗氧化、内皮保护和抗血栓的作用。

神经保护研究历程

现阶段脑卒中的预防及治疗框架主要包括五部分：一级预防、血管再通及溶栓、神经保护、二级预防和神经修复。神经保护是脑卒中治疗的重要组成部分。近30年来，对于神经保护的研究历程可以划分为两个阶段。

起初，神经保护并不受重视，后来人们发现在溶栓之后，还会发生迟发型神经元坏死，于是提出神经保护的概念。1986年，stroke杂志一篇文章提出，氟桂利嗪具有缺血后神经保护作用；在之后的20年间，提出以尼莫地平、氟桂利嗪等药物为代表的钙通道阻滞剂、兴奋性氨基酸抑制剂等具有神经保护作用，这些药物分别具有阻断钙离子内流、清除自由基、减轻线粒体损伤及减少炎症反应的作用。然而，诸多神经保护剂的临床试验都以失败告终，失望、困惑接踵而至，但没有阻断研究者们的热情。

2012年，神经保护剂研究初露曙光。4月，由我国第四军医大学西京医院牵头完成的“人参皂苷-Rd注射液治疗急性脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照的多中心期临床试验”（3期临床研究）的研究论文在European Journal of Neurology在线发表，证实人参皂苷具有神经保护作用，这一重大突破，引起国际神经病学界广泛关注，评论说神经保护剂“还有前途吗？”提出疑问的同时对神经保护剂重新燃起希望。10月，Lancet nero发表文章[Lancet Neurol.2012,Nov 11,全文下载]，公布了一项研究结果，共纳入185例患者，结果表明一种名为NA-1的新型药物，可以有效地减少卒中患者行动脉瘤术后脑部损伤。评论说，“卒中新型神经保护剂药物研究的大门重新开启”，“神经保护剂与临床应用只有一步之遥。” 

2013新年伊始，美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA）联合颁布了急性缺血性卒中早期管理指南，首次积极地推荐了神经保护治疗，但推荐的药物并不是传统意义上的神经保护剂，而是以前用于二级预防的他汀类药物。新指南指出，对于缺血性卒中发生时已在使用他汀类药物的患者，在急性期继续进行他汀类治疗是合理的（Ⅱa/B）。尽管其推荐级别不高，但这条推荐的意义重大。这是神经保护治疗的“破冰之旅”，缺血性卒中他汀的应用实现了由预防到治疗的跨越。

他汀类药物神经保护作用机制

传统的神经保护剂通过抗炎、改善脑血流、保护内皮、抗血栓形成和抗氧化等产生神经保护作用。那么他汀类药物是否符合目前神经保护的原则和理念呢？我们首先梳理一下卒中后神经损伤的机制，卒中后，脑缺血、缺氧首先造成的能量代谢障碍，继而兴奋性神经介质释放→自由基反应→钙过量内流，最后神经细胞死亡。包括线粒体损伤、炎症反应和自由基反应等这一系列缺血性连锁反应，是导致缺血神经损害的中心环节，称为“缺血瀑布”。神经元保护是脑卒中神经保护的中心，但星形胶质细胞、小胶质细胞及血管内皮细胞的保护同样重要，它们和神经元、血管周细胞、基底膜以及细胞外基质共同组成了“神经血管单元”（neurovascular unit,NVU），维持着神经元的正常生理功能以及受损神经元的修复。2012底，nature neurology一篇文章提出“血管神经网络”的概念，神经保护机制研究更加深入。

他汀类药物神经保护机制有一下几个方面：

1.抗氧化

与普罗布考比较，他汀类药物抗氧化的作用更强（1倍以上）。他汀具有直接和间接的抗氧化作用，其间接作用是通过抑制NADPH氧化酶介导的超氧化反应产生的。这一点在临床上已经得到证实，使用阿托伐他汀早期可显著降低氧化相关指标。他汀具有一个羟基集团，而后者具有抗氧化作用。

2.抗炎
他汀能够明显降低血清和动脉粥样硬化斑块中单核细胞趋化蛋白mRNA、COX2-RNA等炎症指标，大剂量他汀的该项作用更加明显。

3.内皮保护

他汀类药物能够改善内皮祖细胞功能，大剂量作用更加明显。他汀类药物改善了整体的神经血管单元的功能。

4. 抑制血栓形成

他汀类药物可降低血小板活性标志物，减少血栓形成的数量，从而改善脑血流。这是对血管神经网络的作用。

总之，他汀类药物具有多效性神经保护作用，其抗炎和抗氧化作用靶点主要是神经元，内皮保护的靶点不止是神经元，而是神经血管单元，其抗血栓作用靶点是神经血管网络。30年来，神经保护剂的研究从满怀希望到失望、困惑，起起伏伏，如今又再次进入高峰，他汀药带给我们新的期冀。我们期待更多！