J Med Chem：从腰果壳液中提取的酚类脂类可以治疗代谢性疾病

  代谢综合征包括空腹血糖水平升高、高血压、高甘油三酯水平、胆固醇水平异常和腹部脂肪过剩。代谢综合征是一个主要的全球健康问题，影响着全球25%的成年人，并增加患2型糖尿病、心血管疾病和死亡的风险。针对过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)亚类核受体蛋白的药物靶向已被用于抗击代谢性疾病。

  PPAR是一种转录因子，与维甲酸X受体(RXR)起异源二聚体的作用，直接与DNA结合。在配体激活时，受体会发生构象变化，促进与辅助调节因子的相互作用，从而调节基础转录机制的招募并影响基因的表达。重要的是，PPAR被微摩尔浓度的内源配体(脂肪酸、脂质代谢物和二十烷基类化合物)和纳摩尔浓度的合成配体激活。有三种异构体：PPARα，PPARγ和PPARδ。PPARα主要是由内源配体(脂肪酸、脂质代谢物和二十烷基类化合物)激活的。有三种亚型：PPARγ，PPARδ。 PPARα主要是。PPARγ在脂肪组织中高表达，具有增强胰岛素敏感性和调节脂肪生成的作用。 PPARδ在小肠、肝脏、脑和骨骼肌等组织中普遍表达。骨骼肌中PPARδ的激活改善了胰岛素敏感性，提高了能量利用和耐力运动能力。这些特性使每个PPAR受体在调节脂质代谢和葡萄糖动态平衡方面都是独一无二的。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα/γ/δ)是一种脂肪酸感受器，有助于缓解能量摄取和利用之间的失衡。在此，我们报道了从腰果壳液(CNSL)中提取的酚类化合物，这是一种丰富的废物副产品，旨在创造有效的、可获得的和可持续的药物。

在HEK293细胞共转染实验、原代肝细胞和3T3-L1脂肪细胞中检测腰果酸和腰果酚衍生物的PPAR活性。利用表达PPAR的斑马鱼胚胎进行的活体研究发现，CNSL衍生物具有不同的组织特异性活性。LDT409(23)是腰果酚的类似物，对PPARα和PPARγ具有部分激动剂活性。

药动学分析表明，在小鼠体内的口服生物利用度为4h。CNSL衍生物是选择性PPAR调节剂的可持续来源，具有平衡的中等亲和力(EC50∼100 NM至10μM)，可为糖尿病和肥胖症的治疗提供独特和有利的基因激活谱。

图1 贝特酯、噻唑烷二酮(TZDs)和格列吡嗪的化学结构。

图2 体外筛选PPARα、PPARγ和PPARδ活性的CNSL衍生物显示了选择性PAN激活剂的一个子集。将GAL4-hPPARα(A)、GAL4-hPPARγ(B)、GAL4-hPPARδ(C)与UAS-荧光素酶报告基因瞬时共转染HEK293细胞，用阳性对照(10 nM GW7647、100 nM Rosi和10 nM GW0742)或50μM的指示化合物处理16h，所得数据为均数±标准差(SD)(N=3)。相对荧光素酶单位=荧光素酶光单位/β-半乳糖苷酶×时间。车辆(DMSO)反应设置为1.C10：0，癸酸；C14：0，肉豆蔻酸；C18：0，硬脂酸；C18：1N9，油酸。*使用单因素方差分析和Holm−Šidák校正，P<0.0 5。

图3.CNSL衍生物以基因选择性的方式激活原代肝细胞中的PPARα靶基因。取野生型(WT)小鼠原代肝细胞，分别与赋形剂(VEH、二甲基亚砜)、50μM CNSL衍生物或10μM阳性对照WY14643(WY，PPARα激动剂)、GW7647(GW，PPARα激动剂)、莫格列扎(MORA，PPARα/γ激动剂)、罗格列酮(ROSI，PPARγ激动剂)孵育16h。VEH mRNA表达设为1，数据表示均值±标准差(N=3)。*用单因素方差分析结合Holm−Šidák校正，与VEH比较，P<0.0 5。

原文出处：ahin C,  Magomedova L,  Ferreira TAM, et al.Phenolic Lipids Derived from Cashew Nut Shell Liquid to Treat Metabolic Diseases.J Med Chem 2022 Jan 28