快速一览：近期免疫治疗相关研究精华一览
2017-02-23 MedSci MedSci原创
免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。在2016年年底，继在《“十三五”国家科技创新规划》中多次提及医药一词，且明确“点名”基因编辑、免疫治疗、干细胞等多个热门领域后，国务院在最新印发的《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》中再次明确
免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式，也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。
在2016年年底，继在《“十三五”国家科技创新规划》中多次提及医药一词，且明确“点名”基因编辑、免疫治疗、干细胞等多个热门领域后，国务院在最新印发的《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》中再次明确了对生物产业发展的重视。《规划》提出，到2020年，战略性新兴产业要形成新一代信息技术、高端制造、生物、绿色低碳、数字创意等5个产值规模10万亿元级的新支柱。
本文梅斯小编就带大家回顾一下过去一段时间肿瘤免疫研究领域都有哪些最新进展。
近期，一项发表在权威杂志JAMA上的研究旨在评估使用草花粉舌下免疫治疗2年能否改善3年的鼻应答过敏反应。
这是一项随机双盲安慰剂对照试验，3个平行组研究在伦敦帝国理工学院的单一学术中心进行，试验对象为中度至重度季节性过敏性鼻炎成人患者（干扰日常活动或睡眠）。第一次招募时间是2011年3月，最后一次跟进时间是2015年2月。
三十六名参与者接受2年的舌下免疫治疗（每日片剂含有15μg主要过敏原Phleum p5，且每月接受安慰剂注射），36名参与者接受皮下免疫治疗（每月注射含20μg的Phleum p5，且每日服用安慰剂片），34名参与者接受匹配的双重安慰剂。在治疗前，治疗1年和2年，以及3年（治疗停止后1年）进行鼻过敏原激发。
此项研究结果显示：在106个随机化参与者中（平均年龄，33.5岁; 34名妇女[32.1％]），92名患者年完成了为期3年的研究。在意向治疗人群中，舌下免疫治疗组的平均TNSS评分在预处理时为6.36分（95％CI，5.76至6.96），在3年时为4.73分（95％CI，3.97至5.48），而安慰剂组，预处理时的评分为6.06分（95％CI，5.23至6.88），3年时为4.81分（95％CI，3.97至5.65）。组间差异（针对基线调整）为-0.18（95％CI，-1.25至0.90; [P = 0.75]）。
此项研究得出结论：在中度至重度季节性过敏性鼻炎患者中，2年的舌下草花粉免疫治疗与安慰剂相比在改善3年随访时对过敏原刺激的鼻过敏应答方面没有显着差异。
宾夕法尼亚大学的研究人员最近在国际学术期刊Cancer Cell上发表了一项最新研究进展，揭示了肿瘤避开免疫系统的一种方式，并指出了该如何对免疫治疗方法进行改进来治疗实体肿瘤。这项研究的重点在于1型干扰素受体IFNAR1，该受体分子能够被干扰素激活。
随后研究人员以小鼠为模型进一步确定了IFNAR1缺失如何参与了肿瘤的生长。一种结直肠癌小鼠模型体内存在IFNAR1蛋白的低表达，但是在小鼠体内表达一种抵抗降解的IFNAR1可以导致小鼠体内肿瘤数目更少。
研究人员又通过肿瘤细胞移植构建了另外一种小鼠模型，发现肿瘤在基因正常的小鼠体内可以生长，而表达抵抗降解的IFNAR1的小鼠会出现对肿瘤细胞的排斥或可延缓肿瘤的生长。
众所周知T细胞可以对抗肿瘤，研究人员分析了基因工程小鼠体内的T细胞水平并与正常小鼠进行了对比，他们发现正常小鼠肿瘤内部的免疫细胞数目显著少于基因工程小鼠，其中包括具有杀伤作用的T细胞。进一步的实验证明T细胞内IFNAR1的下调会大大降低T细胞在肿瘤微环境中的存活能力。
这项发现帮助解释了为何基于基因工程改造T细胞的免疫治疗方法对实体肿瘤的作用效率比较低：它们存活的时间不够长无法充分发挥对抗癌细胞的效果。
为了将他们的发现转化成行动，研究人员通过抑制负责降解IFNAR1的酶在转移的T细胞中稳定了IFNAR1的表达。这样可以重新恢复细胞毒性T细胞内该受体的水平，增加肿瘤内部细胞毒性T细胞的数量，可以发挥强力的抗肿瘤效果。
研究人员现在正在开发一个可以用药物稳定受体水平的新模型，也在寻找一种方法将一个稳定的受体加入到CAR-T细胞治疗中。
日前，来自南安普敦大学的研究人员通过研究发现了机体免疫系统能够识别并且有效抵御癌症的重要途径，相关研究刊登于国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上。
文章中，研究者发现了一种名为Akt的关键蛋白，该蛋白对于机体识别癌症的途径非常关键，机体的免疫系统中包括毒性T细胞，这种类型的T细胞能够主动寻找并且摧毁机体感染或者癌症，当毒性T细胞处理机体面临的危险时，大部分细胞都会死亡，剩下的T细胞就会转化成为记忆细胞，当相同危险再次袭击机体时这些记忆细胞就会发挥作用，但如今研究人员并不清楚这些记忆细胞发挥作用的分子机制。
研究人员表示，这种名为Akt的蛋白质对于记忆T细胞的数量和类型有着巨大的影响，当毒性T细胞转化成为记忆T细胞时Akt蛋白对于记忆T细胞的生存非常关键，同时其对于记忆T细胞是否能够有效应对未来机体所面临的威胁也至关重要。Al-Shamkhani教授说道，如果我们能够有效调节Akt蛋白来增强记忆T细胞的数量和能力的话，我们或许就能够有效帮助机体抵御癌症的发生。
近些年来免疫疗法是治疗癌症的一种新型潜在疗法，但研究人员需要发现新方法来改善机体对癌细胞的免疫记忆，如果我们能够促进机体免疫系统更加快速地识别癌症的话，那么或许就能够帮助研究人员开发出更多治疗癌症的新型疗法。Justine Alford博士说道，通过阐明机体免疫系统识别并且攻击癌症的分子机理，我们就能够鉴别出新方法来促进免疫疗法更加有效长效地发挥抗癌作用，下一步我们希望通过更深入的研究来观察是否新方法能够在患者机体中安全有效地发挥作用。
一个来自澳大利亚和法国的研究团队公布了他们关于如何延长机体疾病防御细胞自然杀伤（NK）细胞寿命的研究结果，相关成果于近日发表在《The Journal of Experimental Medicine》上。这项研究为如何以最佳方式提高NK细胞疾病防御能力提供了新线索。而延长可以检测并杀伤肿瘤细胞的NK细胞的寿命对免疫治疗尤其重要。
这个澳大利亚团队由沃尔特伊丽莎霍尔医学研究所的Nick Huntington博士及法国免疫中心的合作者Eric Vivier和Sophie Ugolini教授一起领导，他们在研究影响NK细胞功能的因素过程中发现了这一重要现象。
Huntington博士解释道：“我们的团队发现一种叫做BCL-2的蛋白对控制我们体内的NK细胞库至关重要。BCL-2是一种促生存蛋白，可以使正常免疫细胞生存更久。我们一直对控制NK细胞寿命的因子很感兴趣，我们在过去发现BCL-2对NK细胞生存至关重要。而现在这项研究中，我们发现BCL-2可以和MCL-1一起发挥作用，这两个蛋白控制着我们体内的NK细胞的存亡。一旦BCL-2的水平降低，大量NK细胞就会死亡。”
“更重要的是，我们可以通过使用激素样蛋白（细胞因子）IL-15阻止BCL-2低表达导致的NK细胞死亡。通过IL-15处理NK细胞来增加其数量也许是增强我们免疫系统抗感染或抗肿瘤的一个新方法。同时，通过靶向BCL-2来减少NK细胞的数量也许可以用于治疗一些免疫紊乱疾病，如自身免疫性疾病、败血症或者移植物抗宿主疾病（骨髓移植副作用）等。”Huntington博士补充道。
该研究团队还发现NK细胞可能难以耐受抑制BCL-2的抗肿瘤疗法。“我们的研究发现添加细胞因子也许是一种保护NK细胞免受BCL-2抑制剂伤害的新方法，这将维持接受抗癌治疗的病人体内的正常NK细胞的数量。”Huntington博士说道。
近期一项发表在CELL RES杂志上的文章综述了癌症免疫治疗的最新进展以及新的战略在鉴定新的免疫靶点和突变衍生抗原（新抗原）对癌症免疫治疗和免疫精准医学的进展。
FDA批准基于免疫治疗的药物sipuleucel-T（Provenge）、ipilimumab（抗CTLA-4）以及最近研究火热的程序性细胞死亡抗体-1（PD-1）（pembrolizumab，派姆单抗）在治疗多种类型的癌症中显示出了在癌症免疫治疗领域和临床研究中的显著进展。
此外，使用NY-ESO-1特异性T细胞受体（TCR）或CD19嵌合抗原受体（CAR）的一些近期临床试验已经对转移性癌症患者显示出了很有希望的临床结果。
目前癌症免疫治疗的成功是基于20年前鉴定的癌抗原和共抑制信号分子的工作之上的。在大量的靶抗原中，CD19是用于治疗血癌的CAR T细胞的最佳靶点，但是CAR-工程化T细胞免疫治疗在实体癌中尚未起作用。NY-ESO-1是实体癌中基于TCR的免疫治疗的最佳靶标之一。尽管检查点阻断治疗取得了巨大成功，但是仍有超过50％的癌症患者不能对阻断治疗作出反应。
新技术（如下一代测序）的出现增强了我们在肿瘤免疫学中寻找新的免疫靶标的能力，并加速了可能更广泛地覆盖癌症患者的免疫治疗的发展。
近几年来，基本上每一年Cell Research杂志都会就某个热点话题推出一期专刊（Special Issue），2017年是“Cancer Immunotherapy”（下图），2016年是“Ubiquitin and Ubl signaling”，2015年空缺，2014是“Autophagy”，2013是“Stem Cell Biology”，2012是“Cell Signaling, Disease and Stem Cells”，2011是“Epigenetics & Chromatin”，都是大热门，其中“Ubiquitin and Ubl signaling”领域2004年拿了诺奖，“Stem Cell Biology” 领域2012年因为ips和细胞重编程又拿了一次诺奖了，而“Autophagy” 2016年也已将诺奖拿下，余下的“Epigenetics & Chromatin”和“Cancer Immunotherapy”近几年拿奖的呼声也很高，不得不说，Cell Research杂志推出的专刊都还是比较有水准的。（阅读详情）
最近一项对肺癌和头颈癌病人的研究表明肿瘤对免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物产生的抵抗可能是因为肿瘤细胞内缺少了某些特定的基因突变导致免疫系统不能识别并攻击这些恶性细胞。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。
来自美国约翰斯霍普金斯大学医学院的研究人员对四名非小细胞肺癌病人和一名头颈癌病人的肿瘤进行了研究，这些病人都已经对两种不同的检查点抑制剂药物产生了抵抗：单独使用nivolumab或将nivolumab和ipilimumab联合使用。
研究人员借助大规模基因组分析技术对治疗前和抵抗后的肿瘤活检样本进行了分析，希望从中找到癌细胞发生的基因突变。他们最后将搜索范围缩小到负责编码抗原蛋白的基因，认为癌细胞可能通过这些基因发生的突变合成了一些新抗原，这些新抗原会被免疫系统识别为外来物，在免疫治疗药物的帮助下被新抗原标记的癌细胞会被摧毁。
研究人员发现在病人对免疫治疗产生抵抗以后，所有肿瘤都会对7到18个编码新抗原的基因突变进行清除，通过去除这些突变，肿瘤细胞的新抗原就可能被免疫系统所忽视而无法识别。
研究人员还发现肿瘤可以通过多种方法清除突变，包括借助免疫系统清除包含突变的癌细胞而留下不含突变的癌细胞或者删除所有癌细胞内染色体的大段区域。
为了进一步证实癌细胞内缺失的突变对于产生免疫应答有重要作用，研究人员将包含肿瘤突变的一些新抗原蛋白片段与病人血液样本中的免疫细胞培养在一起，其中一些被肿瘤清除的新抗原可以诱导免疫细胞产生应答。
这些结果提示了癌细胞如何在免疫治疗过程中发生进化，当癌细胞清除了这些突变，它们就毁灭了能够被机体免疫细胞所识别的证据。研究人员表示他们将继续研究其他癌症类型是否也发生类似现象，有望找到改善目前癌症免疫治疗效果的新方法。
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