Nature Medicine：警惕！零糖并不健康，常用人工甜味剂或增加心脏病风险

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人工甜味剂是广泛使用的糖替代品，但很少有人知道它们对心脏代谢疾病风险的长期影响。

2023年2月27日，美国克利夫兰诊所Stanley L. Hazen在Nature Medicine（IF=87）在线发表题为”The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk“的研究论文，该研究检查了常用的糖替代品赤藓糖醇和动脉粥样硬化性血栓性疾病的风险。在对接受心脏风险评估的患者进行的初始非靶向代谢组学研究中(n = 1,157;发现队列，NCT00590200)，多种多元醇甜味剂的循环水平，特别是赤藓糖醇，与主要不良心血管事件(MACE;包括死亡或非致命性心肌梗死或中风)相关。随后在美国(n = 2149, NCT00590200)和欧洲(n = 833, DRKS00020915)接受择期心脏评估的稳定患者的独立验证队列中进行的目标代谢组学分析证实了这种关联(第四和第一四分位数校正风险比(95%置信区间)分别为1.80(1.18-2.77)和2.21(1.20-4.07)。

在生理水平上，赤藓糖醇可增强体外血小板反应性和体内血栓形成。最后，在一项前瞻性先导干预研究(NCT04731363)中，在体外和体内研究中，健康志愿者(n = 8)摄入赤藓糖醇导致血浆赤藓糖醇水平显著和持续(>2 d)升高，远高于与血小板反应性升高和血栓形成潜力相关的阈值。总之，该研究结果表明赤藓糖醇既与MACE发病风险相关，又能促进血栓形成。研究评估赤藓糖醇的长期安全性是有必要的。

在过去的几十年里，人工甜味剂被广泛引入食物谱系，以减少糖和卡路里的摄入。随着世界范围内肥胖症的流行，人造甜味剂在软饮料、加工食品和个人护理产品中越来越常见。事实上，在地面和自来水中也发现了人造甜味剂。尽管监管机构普遍认为人工甜味剂是安全的，但人们对人工甜味剂对健康的长期影响知之甚少。

患有代谢性疾病(包括2型糖尿病和肥胖症)的患者经常被建议使用人工甜味剂来代替糖，可以改善血糖控制，帮助实现减肥。然而，越来越多的流行病学证据表明，食用人造甜味剂与不良的心脏代谢表型有关，如体重增加、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病(CVD)，包括动脉粥样硬化血栓形成并发症和心血管死亡。目前还没有对食用人工甜味剂的长期安全性进行随机临床试验。事实上，尽管越来越多的人工甜味剂被纳入食物谱系，但它们对心血管的风险却很少被调查。

根据赤藓糖醇四分位水平，Kaplan-Meier估计值和森林图显示MACE的风险（图源自Nature Medicine ）

赤藓糖醇是一种4碳糖醇(一种多元醇)，通常用作糖替代品。水果和蔬菜中天然含糖量很低，但当被添加到加工食品中时，其添加量通常比内源性含量高出1000倍(例如，在一些奶油或糕点产品中，其添加量高达食物重量的60%)，因为与蔗糖相比甜度较低。根据2013-2014年国家健康和营养检查调查数据和FDA文件，美国总人口中赤藓糖醇的每日摄入量估计在一些参与者中高达30克/天。

摄入后，赤藓糖醇的代谢很差，大部分随尿液排出。因此，赤藓糖醇既是一种“零卡路里”或“无营养”的甜味剂，又是一种“天然”甜味剂，这使得赤藓糖醇的受欢迎程度迅速上升，预计在未来5年内，其在甜味剂行业的市场份额将翻一番。然而，我们对循环赤藓糖醇水平与心脏代谢风险的关系知之甚少。

赤藓糖醇增强血小板反应性（图源自Nature Medicine ）

早期的研究暗示了潜在的好处，包括报道的糖尿病动物模型的抗氧化潜力，以及糖尿病患者在摄入含赤藓糖醇的饮料4周后内皮功能的改善。然而，在一项小型前瞻性研究中，大一大学生血浆赤藓糖醇水平与意外(9个月)中心性肥胖体重增加有关。在另一项研究中，赤藓糖醇水平与2型糖尿病的发病有关。像所有多元醇一样，赤藓糖醇与其结构异构体的分离是困难的，阻碍了其分析和定量。赤藓糖醇与心血管疾病和动脉粥样硬化血栓并发症之间关系的详细研究尚未报道。

赤藓糖醇促进体内血栓形成（图源自Nature Medicine ）

在这里，在最初的非靶向代谢组学研究表明多种多元醇的循环水平，特别是赤藓糖醇，与主要不良心血管事件(MACE =死亡、心肌梗死和中风)的发生(3年)风险相关后，研究人员在不同的美国和欧洲验证队列中定量检查了血浆赤藓糖醇水平与发生MACE之间的关系。该研究还检测了赤藓糖醇在摄入人工加糖饮料后对人类血小板功能的影响，以及在动脉损伤动物模型中对体内血栓形成潜力的影响。