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平衡心衰“变化-代偿”的药理史故事

2015-04-15 佚名 中国医学论坛报

在美国心脏病学会(ACC)发布的有声月刊ACCEL(American College of Cardiology Extending Learn ing)中,来自美国得州西南医学中心的帕克(Milton Packer)博士接受了梅奥诊所吉本斯(Raymond J. Gibbons)博士的采访,内容涉及心衰新药LCZ696的研发史和帕克博士参与的LCZ696临床试验PARADIGM-HF。美

在美国心脏病学会(ACC)发布的有声月刊ACCEL(American College of Cardiology Extending Learn ing)中,来自美国得州西南医学中心的帕克(Milton Packer)博士接受了梅奥诊所吉本斯(Raymond J. Gibbons)博士的采访,内容涉及心衰新药LCZ696的研发史和帕克博士参与的LCZ696临床试验PARADIGM-HF。美国华裔心脏协会(CNAHA)主席、美国加州大学戴维斯分校医学中心范大立教授精选这一内容与您分享。

一、LCZ696研发史

众所周知,抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)的常用药物有两类:血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB),肾素抑制剂(renin)的使用不太普遍。血管紧张素系统(angiotensin)中的两种主要药物ACEI和ARB作用于RAS通路的不同层面,但从抑制整个系统的角度上看,由于活跃的代偿现象,其效果有限。因此,在研发药物过程中,需要另一种思路去应对RAS高度活跃这种代偿现象。

从心衰患者的病生理状况看来,心衰引起的血管收缩是关键(负能量)。人体自身可生成一系列内源性活性肽,包括钠尿肽、缓激肽、肾上腺髓质素、P物质、降钙素基因相关肽和血管活性肠肽等,以拮抗心衰引起的血管收缩。这是人体自身的代偿机制(正能量)。脑啡肽酶促进以上血管舒张肽的降解(负能量),因此抑制脑啡肽酶可促进以上血管舒张肽水平升高,增强人体对心衰的代偿机制(正能量)。简单地说,脑啡肽酶抑制剂通过提高人体内源性应对机制拮抗心衰引起的血管收缩。

以上思路早已明确,但一直以来没有开发至临床实用阶段的此类药物。对脑啡肽酶抑制剂的早期尝试发现,单独使用脑啡肽酶抑制剂会导致人体立即产生拮抗反应,RAS系统快速反弹,而脑啡肽酶与血管紧张素转化酶(ACE)的双重抑制剂(NEP-ACE抑制剂)效果更佳。首个NEP-ACE抑制剂是奥马帕曲拉(omapatrilat),关于此药有很多大型临床试验,例如在一项抗高血压研究中,共3万患者使用此药。该药的缺陷很快显现出来:它可同时抑制ACE、脑啡肽酶和第三种名为氨肽酶、可降解缓激肽的酶,导致缓激肽水平飙升。大部分患者对此无法耐受,出现喉头、眼睛、嘴唇等多处水肿。一般水肿并无大碍,但水肿引起的气道阻塞可致死,需要气管插管来保持气道通畅,这在临床上不可接受。以上副作用在非裔美国人群中尤其明显,其血管水肿发生率远高于美国白人。NEP-ACE抑制剂的研发就到此为止了。

ARB不抑制氨肽酶,促进脑啡肽酶水平上升的作用较缓和,因此接下来的尝试就是脑啡肽酶抑制剂与ARB的结合,即LCZ696(该药目前还没有正式商品名)。一般复合剂只是将两种具有独立分子量的药物混合,而LCZ696的独特之处在于,肽酶抑制剂与ARB通过化学键“融合”成具有一个分子量的合成物。

总的来说,LCZ696通过抑制脑啡肽酶,同时不完全抑制缓激肽,以达到抗心衰作用。

二、PARADIGM-HF试验

PARADIGM-HF试验随访比较新药LCZ696与ACEI依那普利(enalapril)在减少全球心衰患者死亡率和发病率中的有效性。结果显示,相对enalapril治疗,LCZ696可进一步减少心衰患者心血管死亡率和心衰入院率的复合终点,以及全因死亡率。

1、受试者

受试者均为临床表现稳定的轻度至中度心衰患者。低射血分数(EF,35%~40%)也是受试者入选标准之一。该试验在设计之初即设定了“雄心勃勃”的目标――研究者希望通过这一项试验提供足够有力的证据,以证明在心衰治疗中LCZ696可取代ACEI和ARB这两种具有里程碑意义的药物。因此,他们设计了有史以来规模最大的心衰患者试验――总共纳入8400位受试者。

2、依那普利剂量

研究者希望证明LCZ696的有效性高于ACEI治疗金标准――enalapril 20毫克/天。该剂量在以往临床试验中被证明可延长心衰患者寿命,并且也是在此试验之前两项最大规模心衰临床试验中所使用的剂量。实际上,在这两项试验中,其中一项曾试图使用更大剂量enalapril,但患者耐受不良;另一项(CONSENSUS研究)所使用剂量是18.4毫克/天,远低于其目标剂量。PARADIGM-HF试验中所使用的enalapril剂量超过了以上两项大规模心衰临床试验。

3、射血分数(EF)

试验过程中,EF这项入选标准有所调整。原定纳入标准为EF<40%,但在试验过程中为避免入选EF正常心力衰竭(HFpEF)患者,研究者将EF标准从40%降至35%。最后90%入选受试者EF<35%,10%入选受试者EF为35%~40%。因此,应用该试验结果时,应注意将其限制于EF<35%的人群。

4、基础用药

所有受试者都已接受当前可能的最佳基础用药。事实上,几乎95%的受试者接受β受体阻滞剂,几乎60%的受试者接受醛固酮抑制剂治疗(这一点值得注意,因为大量美国登记数据显示只有不到20%具有适应证的心衰患者在使用醛固酮抑制剂治疗),几乎所有受试者都曾接受ACEI或ARB治疗。

5、埋藏式心脏复律除颤器(ICD)置入治疗

LCZ696组和enalapril组接受ICD治疗的比例都为16%左右。值得注意的是,一共有来自47个国家1000个中心参与了该项试验,因为这些国家中很多经济实力不如美国,所以ICD和心脏再同步化治疗(CRT)在北美之外的使用并不特别普遍。但来自美国和加拿大的受试者中ICD和心脏再同步化治疗(CRT)使用率与人群中使用率相当。同时,该项试验也对使用和不使用ICD的受试者进行了比较。

6、试验终点

该试验的一级终点是复合心血管死亡率和心衰住院率。但该试验的特别之处在于最初试验设计的终点是心血管死亡率,因此样本量也是由心血管死亡率的效应量决定的。因此,只有在LCZ696组和enalapril组的心血管死亡率达足够差别时,才停止随访。事实上,该试验的随访提早在2014年3月底结束,因为数据监管委员已经发现两组间存在显著心血管死亡率差异。

LCZ696组比enalapril组的一级终点风险低20%。请注意这并不是LCZ696相对安慰剂的有效性,而是LCZ696相对已明确具有良好疗效的心衰药enalapril的有效性,是一个相对效果。转化成绝对效果就是,使用LCZ696的一级终点风险降低3%~4%。也就是说,在试验期间每治疗21个患者,就可预防一次一级终点事件的发生。有趣的是,以心血管死亡作为结局的风险减少也是20%。转化成绝对效果,就是试验期间每治疗32位患者,可防止一例心血管死亡。

7、P值

最妙的是,以上结果在数据分析中都达到了高度显著水平,LCZ696对一级终点和心血管死亡风险降低对应的P值分别达到小数点后第7位和第5位,这在以前的临床试验中从未出现过。这或许与该试验的大样本量和事件发生率相关,但也值得注意,该试验的随访比原计划提早结束。如果随访时间更长,P值可能会更小。

8、药品申报

试验结果还显示LCZ696在试验期间可有效提升患者生活质量,在副作用和患者耐受方面表现也不错,相对enalapril也没有明显的血管性水肿发生。估计很快LCZ696就会被呈报至美国食品药物管理局(FDA)申请批准。

【范大立教授点评】

现代抗心衰药物治疗主要是沿着抑制肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)轴线进行。目前常用抗心衰药也是围绕此主轴生效。

人体病生理过程十分复杂。任何病生理变化,如心衰,都会引起人体自身的反射性代偿。而现代药理学就是设法干预、影响人体自身“变化-代偿”的平衡,以达延长寿命、缓解症状等良性效果。

本专题中,病理变化是心衰(负能量),代偿系统是人体自身内源活性肽增高(正能量)。内源活性肽增高本身又是另一变化,会再次引起代偿――内源脑啡肽酶功能提高,以降解内源活性肽(负能量)。LCZ696可抑制脑啡肽酶,通过四重负作用最终实现正能量的效果。

人体各系统间关系错综复杂,药物治疗牵一发而动全身。任何一种药物都会产生非预期的反应(副作用),这些副作用往往成为药物研发终止的主要原因,例如第一种NEP-ACE抑制剂omapatrilat研发的终止。

精选这一篇采访介绍给中国读者,一是希望深入介绍新药LCZ696,因其很可能在中国快速上市;另一方面,希望通过LCZ696的例子,展示新药研发过程的艰辛。这既是一个很好的药理故事,也是一个很好的药理史故事。

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